初次单侧全膝关节置换术(total kneearthroplas-ty，TKA)的失血量介于300～2200 ml。文献报道TKA使用止血带引起的纤溶亢进是导致术后大量出血的原因之一。最新的Meta分析显示抗纤溶药物氨甲环酸(tranexamic acid)能大幅减少术后失血量及输血率。苗兵等、胡旭栋等的随机对照研究也得出类似结论。但已有的随机对照研究主要观察指标为术后引流量及输血率，由于不同医生对术后引流量及输血量的估计值可能存在偏差，以及存在隐陛失血，所以总失血量可能存在明显差异;其次文献报道接受单侧TKA手术的患者中可能有11%～53%的患者需要接受一次异体输血。我们在临床实践中发现，单侧TKA术后基线输血率(14%)较文献报道低，在此情况下氨甲环酸能否进一步降低输血率?目前，现有研究使用氨甲环酸均为多次给药，这首先不便于临床应用，其次多次给药会引发对深静脉血栓(deep venous thrombosis，DVT)形成和肺栓塞风险增高的担忧。这阻碍了在关节置换术中经静脉应用抗纤溶剂的广泛认可。另外，TKA术后失血绝大部分发生在术后12h内，文献对TKA术后引流管临时夹闭能否减少术后失血仍存争议。Kiely等报告术后引流管临时夹闭2h并不减少最终失血量。Shen等报告引流管临时夹闭4h能有效减少术后失血;但引流管临时夹闭理论上增加了伤口内血肿形成，下肢淤斑及DVT的风险。由于单次静脉应用氨甲环酸简单易行，且较多次给药安全，所以我们设想术后引流管临时夹闭能进一步增加其止血作用。目前，有关使用氨甲环酸结合术后引流管临时夹闭的有效性与安全I生的研究鲜见文献报道。

　　鉴于此，本研究采用前瞻性随机对照研究，对2012年7月至2013年6月接受单侧TKA的患者在松止血带前15rain静脉注人15ms/kg氨甲环酸，并与注人生理盐水组对比，目的是：(1)探讨该方法的合理性，(2)评估该方法在降低单侧TKA术后失血量的有效性与安全性。

　　一、纳入及排除标准

　　纳入标准：2012年7月至2013年6月，接受单侧TKA的骨关节炎和类风湿关节炎患者。

　　排除标准：(1)凝血障碍，贫血者;(2)患侧下肢有感染史者;(3)周围神经病变者;(4)恶性肿瘤;(5)有血管栓塞史或血栓栓塞症(含冠心病)者;(6)术前预存自体输血者;(7)有氨甲环酸或低分子肝素使用禁忌证者;(8)不能配合试验者。

　　术前服用阿司匹林者需停用7天。记录患者术前合并症、用药史、疼痛视觉模拟评分(visual ana—logue scale，VAS)、美国纽约特种外科医院(hospitalfor special surgery，HSS)评分。

　　二、随机化和盲法实施

本研究获得北京协和医院伦理委员会批准，并在北京协和医院药理中心监督下进行，纳人研究患者均知情同意并签字。患者、手术医生、麻醉医生、数据收集者均不知分组情况。采用SAS 6.12统计软件(SAS公司，美国)的Procplan程序随机分组。

手术当日晨氨甲环酸按15 mg/kg剂量由试验设计者注入100 ml生理盐水中，安慰剂为等量生理盐水，外观两者完全一致且使用同一标签。准备完毕的氨甲环酸与安慰剂按随机数字表发放带人手术室。将药品分配随机表(内含随机产生的参数和种子数)一式两份作为盲底保存。由与本次临床试验无关人员完成应急信件的准备工作，根据随机数字印制信纸，用牛皮信封密封，信封上的药物编号与信纸上药物编号相同。拆阅应急信函的情况规定为在发生严重不良事件和患者紧急抢救时，非规定情况不得拆阅。信函随药物和随机信封一起发放给临床研究者，不管拆阅与否，均全部随病例报告表一起回收。

　　三、手术资料

　　所有患者均接受全麻或椎管内麻醉。手术由四位高年资医生完成，均采用标准膝前正中切口，髌旁内侧入路。假体选用三种后交叉韧带替代型骨水泥固定假体(GII，施乐辉;RPF，DePuy;Scorpio，Stryker)。手术开始前使用气囊式止血带(A.T.S 3000，Zimmer，美国)，压力设置为患者收缩压+100mmHg。松止血带前15 min，根据随机分配结果，患者静脉注入氨甲环酸或等量生理盐水。关节腔放置引流管，缝合切口并加压包扎后松止血带。记录麻醉方式、手术肢体、术前诊断及使用止血带时间。

　　四、术后处理

　　引流管术后临时夹闭4h。综合临床症状和实验室检测结果决定异体输血指征。如果患者出现明显的面色苍白、结膜及唇黏膜苍白、心慌、气促或血常规检查示血红蛋白低于80g|L，则给予异体输血，并记录输血量。所有患者均按照《预防骨科大手术深静脉血栓形成指南》进行正规抗凝治疗。术后24 h拔除引流管。麻醉清醒后，患者即开始活动踝关节，进行肌肉等长收缩锻炼。术后2～3d在助行器辅助下行走，术后约14d拆线。

　　五、观察指标

　　(1)身高和体重，术前测量所有患者的身高和体重，并据此计算出体重指数(BMI)，BMI=体重/身高2(kg/mz)。

　　(2)术中失血量，包括吸引器瓶中的液体减术中使用的冲洗液，再加上纱布垫称量的增加净重。

　　(3)术后12h引流量和总引流量。

　　(4)两组患者术前、术后第1、3、5灭红细胞(RBC)、血红蛋白(Hgb)、红细胞压积(Hct)、血小板(PLT)、术前及术后24hD—dimer值，按Nadler等方法计算围手术期总失血量及隐性失血量。

　　总失血量=术前血容量×(Hct_术前一Hct_术后)

　　术前血容量=K₁×身高³(m)+K₂×体重(kg)+K₃ 。男性K₁-0.366 9，K₂=0.032 19，K₃=0.6041;女性K₁=

　　0.356 1，K₂=0.033 08，K₃=0.183 3。围手术期总失血量=总失血量计算值+异体输血量;隐性失血量=围手术期总失血量一术中失血量一术后引流量。

　　(5)术后5～7d行下肢深静脉超声检查，筛查有无下肢DVT;术后2、4、12周门诊复查有无症状性DVT。

　　(6)记录患者伤口愈合、淤斑、血肿情况、术后第1、3、5天膝关节VAS评分及HSS评分。记录治疗期间患者转氨酶改变及是否发生恶心、呕吐及过敏反应。

　　六、统计学分析

采用SPSS16.0统计软件(SPSS公司，美国)进行统计学分析。符合正态分布的计量资料用;±s表示，显著性检验采用t检验。计数资料的显著性检验采用Chi—square检验，必要时使用Yates校正因子。检验水准α值取双侧0.05。

　　结果

　　一、研究对象纳入结果

　　106例患者计划接受单侧TKA，其中16例因拒绝参加、人院后检查结果满足排除标准和手术取消等原因而被排除(图1)。90例患者被随机分为氨甲环酸组和安慰剂组。氨甲环酸组45例患者中4例术后未放置引流，2例再次使用氨甲环酸，最终39例患者进人统计分析。安慰剂组45例患者中，7例术后未放置引流，最终38例患者进入统计分析(图1)。

　　二、两组术前一般资料比较

　　两组患者的年龄、身高、体重、性别、合并症数量、原发病比例(OA：RA)、术前膝关节疼痛VAS评分、膝关节功能HSS评分、术前Hgb、Hct、PLT和D—dimer值比较，差异均无统计学意义(P>0.05，表1)。

　　三、两组术后检测指标和失血量比较

　　氨甲环酸组和安慰剂组术后12h引流量、总引流量、隐性失血量和总失血量比较，差异具有统计学意义(均P<0.05，表2)。两组血红蛋白在术后第3天达最低值，且两组比较差异有统计学意义(P=0.01，表2)。术后24 h D—dimer值两组有显著差异(P<O.05，表2)。术后第1天、第5天血红蛋白无明显差异。两组间麻醉方式(全麻：区域阻滞麻醉)，手术肢体(左：右)，股骨侧假体类型(髁间窝开放：髁间窝封闭)，止血带时间及分组(<90min：>90min)比较，差异无统计学意义(P>0.05，表2)。

　　氨甲环酸组4例、安慰剂组3例患者接受异体输血，两者比较差异无统计学意义(P=1.00表2)。

　　四、两组术后并发症比较

　　术后5～7d下肢静脉超声筛查发现氨甲环酸组4例、安慰剂组3例远端形成DVT，两组DVT发生率比较差异无统计学意义(r=0.00，P=I.00)。明确诊断后，遂将低分子肝素皮下注射由每天1次改为每天2次，使用7～12 d，而后改口服华法林抗凝并出院。门诊随访监测，待凝血酶原时间国际标准化比值(INR)维持在2—2.5后，再应用3个月后停药。

　　氨甲环酸组1例患者术后第5天出现不明原因低氧血症，但无下肢肿胀及疼痛症状。下肢静脉超声证实双下肢远端形成DVT，而后经CT肺动脉造影证实为肺栓塞。遂将低分子肝素由每天1次更改为每天2次皮下注射，2周后改口服华法林抗凝并出院，门诊随访无肺栓塞相关症状，待凝血酶原时间国际标准化比值(INR)维持在2～2.5后，再应用3个月后停药。

　　术后第3天氨甲环酸组1例、安慰剂组7例下肢出现淤斑，两组术后淤斑发生率比较，差异有统计学意义(P=0.04，表2)。术后氨甲环酸组无一例患者出现恶心、呕吐及过敏反应。两组均无围手术期(术后12周)死亡病例。

　　讨论

　　一、本研究方案的合理性

　　氨甲环酸是一种合成的赖氨酸衍生物和同系物，它强有力地抑制纤溶酶原的激活，以及纤溶酶与纤维蛋白的结合，因此可抑制纤维蛋白降解。它通过减少已形成的纤维蛋白的降解起作用，所以本身并不促进凝血，但对正在进行中的凝血帮助很大。这对于术后失血作用明显，因为这一时期术中止血已完成，纤溶酶的活性需要被抑制，以便在不增加静脉血栓形成的同时辅助止血，阻止纤溶酶将纤维蛋白降解。

　　在行TKA时，使用氨甲环酸的方法包括静脉滴注、肌内注射、局部关节腔注射及口服。但使用局部关节腔注射时，术后不能放置关节腔引流，这阻碍了氨甲环酸的广泛应用。药理学实验证实氨甲环酸使用后达峰值时间：口服2h，肌内注射30min，静脉使用5～15min。MacGillivray等比较三组接受TKA手术患者使用不同剂量氨甲环酸的效果，结果显示使用15 mg/kg组较不使用组有明显差异，但与10 mg/kg组比较无统计学差异。Maniar等比较术前、术中及术后不同时间点使用氨甲环酸的效果，结果显示松止血带前使用效果优于松止血带后使用，作者推测在纤溶亢进的开始阶段使用的效果优于纤溶达顶峰时使用的效果。因此，本研究采取在松止血带前15 min按15 mg/kg剂量单次静脉滴注氨甲环酸。

　　Senthil Kumar等报告TKA术后84%的失血发生在术后12h，理论上术后早期引流管夹闭能减少术后失血;Kiely等报告引流管夹闭2h并不影响最终失血量。因此，本研究采用Shen等报告的术后引流管临时夹闭4h方案。

　　二、本研究方案的有效性

　　本研究显示，两组在术后第3天血红蛋白达最低值，且两组比较差异有统计学意义。隐性失血量及总失血量氨甲环酸组较安慰剂组减少，两者比较差异有统计学意义。松止血带前15 min按15 mg/kg单次使用氨甲环酸结合术后临时夹闭引流管4h可显著减少术后12 h内引流量，但总引流量差异无统计学意义。这考虑与静脉使用氨甲环酸的半衰期仅约为3 h有关。因此，术后12 h引流量更能反应氨甲环酸在TKA中的止血效果。另外，这也从另一方面说明氨甲环酸的最主要作用效果在于降低患者术后隐性失血。Lin等研究也发现氨甲环酸仅降低TKA术后6h内的引流量。

　　本研究氨甲环酸组的异体输血率(10.3%，4/39)与安慰剂组(7.9%，3/38)比较，差异无统计学意义(P>0.05)，这与苗兵等b1(100%比28.5%)及胡旭栋等(18.5%比7.7%)研究结果并不一致，这考虑与总失血量降低及输血指征标准不统一有关。

　　另外，本研究还发现氨甲环酸组较安慰剂组下肢淤斑明显减少且差异有统计学意义，说明氨甲环酸通过抑制纤维蛋白的降解减少了术后伤口内血肿形成。术后24 h D—dimer值均较术前明显增高，且安慰剂组较氨甲环酸组升高更为显著，证明氨甲环酸的使用能抑制术后的纤溶反应。

　　三、本研究方案的安全性

　　氨甲环酸在TKA手术应用的最大担忧在于增加DVT的发生率。本研究常规使用下肢静脉超声筛查DVT，结果发现氨甲环酸组无症状DVT发生率为10.3%(4/39)，安慰剂组为7.9%(3/38)，两组比较差异无统计学意义。因此，我们认为氨甲环酸在松止血带前使用结合术后临时夹闭引流管并不会增加DVT的风险。Meta分析也证实了以上结果。但氨甲环酸组1例患者发生症状性肺栓塞，这是否与使用氨甲环酸有关尚不清楚。

　　综上所述，TKA松止血带前按15mg/kg静脉给予氨甲环酸结合术后夹闭引流管4h能减少术后12h引流量、隐性失血量及总失血量，两组输血率比较并无统计学差异，且并未增加DVT发生风险。

　　四、本研究方案的不足

本研究中，氨甲环酸组与安慰剂组的术者、术后使用的预防抗凝药物及假体品牌不完全一致。另外，采用静脉超声筛查DVT仅限于术后5～7d，远期则采用临床观察，可能对DVT发牛率的判断产生一定的偏倚。再有，本研究两组患者术后引流量、总失血量及异体输血均小于国内外其他相关研究，这考虑可能与术后伤口减压包扎、止血带压力及时间设置有关，进而可能对观察研究方案的有效性产生一定影响。

（彭慧明　翁习生　翟吉良　金今　林进　钱文伟　左宇志　赵丽娟）