脂肪肉瘤患者的预后因素和结局:15年的回顾性评估

2018-08-30   作者:华中科技大学同济医学院附属协和医院骨科 翻译:师德尧 审校:刘建湘 点击量:3923 我要说

作者:Carolin Knebel* , Ulrich Lenze, Florian Pohlig, Florian Lenze, Norbert Harrasser, Christian Suren, Jonathan Breitenbach, Hans Rechl, Rüdiger von Eisenhart-Rothe and Heinrich M. L. Mühlhofer

BMC Cancer(2017)17:410 DOI 10.1186/s12885-017-3398-y

翻译:师德尧  审校:刘建湘  华中科技大学同济医学院附属协和医院骨科

摘要

背景:软组织肉瘤是罕见的具有50多种组织学亚型的恶性肿瘤。脂肪肉瘤(LS)是最常见的软组织肉瘤,可分为不同的组织学亚型,是一种复杂的恶性肿瘤。不同的治疗方法,如手术切除、放疗和化疗,都是可行的。根据脂肪肉瘤的亚型、位置、切缘状况和转移情况,应采取不同的治疗方案。因此,通过一项超过15年的单中心回顾性评估资料,本研究目的在于明确影响脂肪肉瘤患者生存的预后因素,关注的预后因素包括脂肪肉瘤的分级,组织学亚型,切缘状况,大小,位置,转移和局部复发状态。

方法:本研究包括133名患者(男性/女性=67/66)。我们记录了患者的组织学亚型,分级,TNM分期,定位,活检技术,肿瘤边缘,手术次数,并发症,放疗剂量、化疗、生存、复发、转移和随访资料。以上述资料进行生存分析。

结果:我们检测到56例(43%; 95%-CI 34.6-51.6)非典型脂肪肉瘤病例,21例(16.2%; 95%-CI 9.8-22.5)去分化脂肪肉瘤病例,40例 (30.8%; 95%-CI 22.8-38.7)黏液样脂肪肉瘤病例和12例(9.2%; 95%-CI 4.3-14.2)多形性脂肪肉瘤病例。组织学分级为G1的患者最多,其次是G3。67例 (53.6%; 95%-CI 44.9-62.3)病例中切缘检测为阴性(R0)。23.6%的病例中检测发现存在局部复发。出现肿瘤转移和去分化脂肪肉瘤亚型以及阴性边缘,肿瘤分级和大小均为具统计学意义的脂肪肉瘤患者生存率的预后因素(p<0.015)。

结论:脂肪肉瘤的分级、亚型、手术阴性边缘、转移和肿瘤大小是独立的与疾病特异性生存率相关的独立预后因素,而局部复发的患者存活率较低。我们希望我们的研究调查可以促进与脂肪肉瘤有关的进一步前瞻性研究以及临床决策。

关键词:脂肪肉瘤,预后因素,结果,生存

背景

软组织肉瘤是罕见的具有50多种组织学亚型的恶性肿瘤。软组织肉瘤的年发病率略高于骨肉瘤,但每年约有2-5/10万人,仍然是一种罕见的疾病[1, 2]。在美国每年有近5000名患者死于此疾病; 然而,每年大约有12000名患者被诊断为软组织肉瘤[2]。软组织肉瘤的治疗方案需根据其组织学亚型,从主要以手术切除治疗到(新-)辅助放疗和/或不同化疗药物的(新-)辅助细胞毒化疗各不相同。

软组织肉瘤的诊断评估包括临床病史和检查,合理的影像学检查和组织生物学活检,其中组织学活检获取的组织学诊断对后续治疗策略的制定最为关键[3, 4]。在各种软组织肉瘤中,脂肪肉瘤(LS)是最为常见的。

WHO将脂肪肉瘤描述为复杂肿瘤-拥有多种不同亚型的异质性肿瘤群组,例如非典型脂肪瘤性肿瘤,高分化脂肪肉瘤,去分化脂肪肉瘤,黏液样脂肪肉瘤以及多形性脂肪肉瘤[5]。然而,根据亚型,应采取不同的治疗策略。在肿瘤学治疗中,具备切缘阴性的外科手术是治疗金标准。但是基于肿瘤亚型,位置,切除状态和转移情况,其他的治疗手段也会应用到。较少有研究评估脂肪肉瘤的这些决定因素考虑到组织学亚型[6–10]

因此,通过一项超过15年的回顾性单中心分析,本研究目的在于明确影响脂肪肉瘤患者生存的预后因素,关注的因素包括脂肪肉瘤的分级,组织学亚型,切缘状况,大小,位置,转移和局部复发状态。

方法

在正式开始这项研究之前,我们获得了机构审查委员会的批准和每个研究个体的书面知情同意(Ethikkommission der Medizinischen Fakultät, Technische Universität München)。我们回顾分析本研究所资料库中从1997年10月至2012年11月期间诊断为脂肪肉瘤且接受治疗的患者资料。我们确定了133名脂肪肉瘤患者(男性/女性=67/66),在诊断时中位年龄为55.1岁(14-86岁)。

本研究中包含的组织学亚型分布如表1所示。在全体133名患者中,有130名(130例肿瘤)被包括在目前的研究中(3名患者,对应3例肿瘤的患者由于缺乏明确清晰的组织学诊断定义而被排除在外)。其中,101名患者在我们的机构中接受主要治疗,32名患者有至少一次外院手术史,2名患者在诊断时已出现转移。

我们记录了年龄(诊断时年龄)、性别(男性/女性)、组织学亚型(非典型/高分化LS、去分化LS、黏液样LS和多形性LS)、分级(G1、G2和G3)、TNM分期、部位、活检技术、肿瘤边缘(R0:阴性/无瘤边缘; R1:阳性/受肿瘤影响的边缘(显微镜下); R2:阳性/受肿瘤影响的边缘(大体观),Rx:边缘肿瘤存在状态无法评估),手术次数,并发症,放疗(辅助、新辅助、术中)及其剂量,化疗,患者生存,肿瘤复发,转移(发生时间/部位),患者随访(术后时间/月)。

整合资料,应用Kaplan-Meier生存法完成生存分析。各个预后因素及其对患者死亡率的影响通过log-rank检测来评估。所有的数据在适用的情况下均以均数,标准差和百分比来表述。数据分析处理使用SPSS 2.0软件(IBM, Armonk, NY, USA)。

表1 组织学亚型

结果

总体上,我们发现了56例(43%;95%-CI 34.6%-51.6)非典型LS病例,21例(16.2%;95%-CI 9.8-22.5)去分化LS病例,40例(30.8%;95% CI 22.8-38.7)黏液样LS病例,12例(9.2%;95%-CI 4.3-14.2)多形性LS病例,和1例(0.8%;95%-CI 0-2.3)混合类型(非典型LS和黏液样LS)LS病例。

关于肿瘤组织学分级,我们发现有80例(60.6%,95%-CI 52.3-68.9)为G1级,19例(14.4%;95%-CI 8.4-20.4)为G2级,33例(25%;,95%-CI 17.6-32.4)为G3级。1例患者须被排除,因为其肿瘤样本组织学分级无法明确。

关于肿瘤大小,我们观察到5例(4.3%;95%-CI 0.6-8.0)肿瘤小于5 cm,111例(95.7%;95%-CI 92.0-99.4)大于5cm。17例被排除在外,因为肿瘤的大小无法得到回顾性地评估。表2和表3中显示所有病例的TNM分期。

我们发现在全体病例中,LS的发生部位有高达72.9%(95%-CI 65.4-80.5)在下肢,特别是大腿部位,占比67.7%(95%-CI 59.7-75.6)。表4显示了不同组织学亚型脂肪肉瘤的发生部位和对应的统计学置信区间。

表2 TNM分期(2002)

表3 复合表:TNM分期/肿瘤亚型

表4 肿瘤部位

共有128名患者接受了外科手术 (96.2%; 95%-CI 93–95); 5名患者由于肿瘤过度生长的原因未能接受外科手术。 其中67例(53.6%; 95%-CI44.9–62.3)检测为阴性切缘(R0),44例(35.2%; 95%-CI 26.8–43.6)为阳性切缘(R1),12例(9.6%; 95%-CI 4.4–14.8)为阳性切缘(R2),2例患者无法有效评估,另有3例缺失肿瘤切缘的资料信息。在肿瘤切缘R1组中,7名患者接受了二次手术(15.9%. 95%-CI 5.1–26.7)。表5显示了组织学亚型和肿瘤切缘的关系。

表5 复合表:肿瘤亚型/切除边缘

55名患者(43.0%,95%-CI 34.4%-51.0%)接受了放疗,18名患者(14.1%,95%-CI 8-20.1)接受了化疗。详细信息见表6和表7。在29名患者中检测到局部复发(23.6%;95%-CI 16.1-31.1)。与G1级(12.5%;95%-CI 5.3-19.7)和G2级(15.8%;95%-CI 0-31)相比,组织学分级为高级别的脂肪肉瘤患者更有可能发生局部复发,其中G3级(45.5%;95%-CI 28.5-62.4)。表8显示了不同组织学分级对应的局部复发情况。

表6 复合表:放疗/肿瘤亚型

表7 复合表:化疗/肿瘤亚型

表8 局部复发和肿瘤亚型

图1显示了脂肪肉瘤患者首次发生局部复发的时间。对于高分化LS发生首次局部复发的时间平均为34个月(3–113),去分化LS为26.9个月(6–77),黏液样LS为59.1个月(15–138),去分化LS为27个月(10–61)。有22.6%(95%-CI 15.2–29.9)的患者被发现的出现肿瘤转移。

此外,46.4%(95%-CI 28.0–64.9)的患者为G3级肿瘤,39.3%(95%-CI 21.2–57.4)为G2级,14.3%(95%-CI 1.3-27.2)为G1级。图2显示无肿瘤转移患者的生存曲线。29名患者(21.8%,95%-CI 14.8-28.8)在随访期间因脂肪肉瘤疾病死亡。

脂肪肉瘤分级,亚型,阴性切缘边界,复发,转移和肿瘤大小各因素对应的患者生存率资料分别见于图3-8。Cox回归模型和log-rank检测发现具有显著统计学意义预后因素,其中影响脂肪肉瘤患者生存率的单一预后因素为存在肿瘤转移和组织学亚型(去分化LS),同时合并预后因素为肿瘤分级和阴性边界(p = 0.015)。与G1级脂肪肉瘤患者相比,G2级患者总体生存率显著下降,(p=0.004; 风险比 8.1; 95%-CI 1.9–34.1),G3级患者总体生存率也有显著下降,(p = 0.034; 风险比 4.7; 95%-CI 1.1–19.7)。

图1 KM生存曲线显示不同亚型脂肪肉瘤患者从初次诊断开始的无复发生存率(X轴:月,Y轴:概率),p<0.05

ALT非典型脂肪肉瘤; DLS去分化脂肪肉瘤; MLS黏液样脂肪肉瘤; PLS多形性脂肪肉瘤

图2 KM生存曲线显示不同亚型脂肪肉瘤患者从初次诊断开始的无转移生存率(X轴:月,Y轴:概率),p>0.05

ALT非典型脂肪肉瘤; DLS去分化脂肪肉瘤; MLS黏液样脂肪肉瘤; PLS多形性脂肪肉瘤

图3 KM生存曲线显示脂肪肉瘤患者总体生存率(X轴:年,Y轴:概率),p<0.05

图4 KM生存曲线显示不同组织学分级脂肪肉瘤患者的总体生存率(X轴:年,Y轴:概率),p<0.01

图5 KM生存曲线显示不同组织学亚型脂肪肉瘤患者的总体生存率(X轴:年,Y轴:概率),p<0.01

ALT非典型脂肪肉瘤; DLS去分化脂肪肉瘤; MLS黏液样脂肪肉瘤; PLS多形性脂肪肉瘤

图6 KM生存曲线显示不同肿瘤切缘状况下脂肪肉瘤患者的总体生存率(X轴:年,Y轴:概率),p>0.05

图7 KM生存曲线显示脂肪肉瘤患者是否出现局部复发情形下的总体生存率(X轴:年,Y轴:概率),p<0.01

图8 KM生存曲线显示脂肪肉瘤患者是否出现远处转移情形下的总体生存率(X轴:年,Y轴:概率),p<0.01

讨论

脂肪肉瘤约占成人肉瘤的20%,因此,该病是临床实践中最常见的恶性软组织肿瘤[11]。其组织学检查所见复杂,高分化、黏液样、多形性、去分化肿瘤细胞表现各异[12]。在临床特征和患者生存结果方面,脂肪肉瘤的组织学亚群表现出不同的自然病程[8]。然而,目前的临床实践并没有根据不同的组织学亚型在临床治疗方案上进行优化,往往没有反映出相应的差异。

在本研究中,我们回顾了一组脂肪肉瘤的单中心队列,评估预后因素及其对死亡率的影响。研究发现脂肪肉瘤患者生存率高度依赖于脂肪肉瘤分级、脂肪肉瘤亚型、手术阴性肿瘤切缘、转移和肿瘤大小。此外,我们发现脂肪肉瘤转移和亚型是影响生存率的主要单一预后因素。基于专科中心的大样本资料,本研究结论提供了脂肪肉瘤全面的流行病学和预后评估,据我们所知,该报道在目前是最新的。

在本研究中,所有患者的平均年龄为55.1岁(范围,14-86岁)。与高分化LS患者(平均年龄:62岁)相比,拥有黏液样LS的患者明显更年轻(平均年龄:50岁)。此情形与Dalal等人[8]发表的包含910名病人的大型脂肪肉瘤系列研究相一致。Kransdorf等人[13]的研究报道发现与高分化LS相比(50岁),高级别LS发病年龄(大于60岁)稍晚,这一结论与本研究相反。

在本研究中,最常见的亚型是高分化的和黏液样LS,分别占比约了43.1%和30.8%。去分化(16.2%)和多形性(9.2%)LS则相对少见。患者的整体生存率可根据组织学亚型分层:高分化LS患者5年和10年的生存率分别为100%和82.1%,而去分化LS患者则为57.2%和40.1%。本研究的生存率结论与Dalal等人[8]的研究结果一致,但仅与Fletscher等人的大型系列研究结论部分一致[14],去分化LS患者的生存率是70%而多形性LS为55%-65%。

就肿瘤负荷而言,与肿瘤直径大于5厘米的患者相比,肿瘤直径小于5厘米的患者总体存活时间更长。肿瘤直径小于/大于5厘米的患者的生存率分别为80%和67.3%。因为只有5名肿瘤直径小于5厘米的病人包括于本研究中(111名患者肿瘤直径大于5厘米),两者之间的关于总体生存率的统计学差异难以评估。

关于脂肪肉瘤的原发部位,近四分之三的肿瘤发生于下肢。该发现仅部分地反映先前有关研究,早期研究显示脂肪肉瘤在下肢的发生率较低,高于腹膜后部位[15–17]。此外,目前的研究并没有得出早先有关研究中提出的[8]与腹膜后的部位相比,肢体部位发生的LS生存率更高。然而,我们也单独地分析了筋膜外和筋膜下部位发病的预后情况。脂肪肉瘤筋膜外部位发病,患者预后较好(5年和10年生存率为84.6%),而筋膜下部位发病在目前的研究中10年生存率较低,为64.21%。然而因为病人的数量有很大的差异(13比112),该两组患者的比较结果无统计学意义。一些研究者也报道了脂肪肉瘤筋膜外和筋膜下部位发病的分布类型,但其结论与患者生存率不相关[6,10,15,18]

一些研究者认为肿瘤切除边缘是影响患者生存率的最重要因素之一[5,13,16]。我们通过粗略大体观的和显微镜检查分析肿瘤切缘,将染色样本边缘1毫米及以上区域无肿瘤细胞定义为无瘤切缘。53.6%的患者标本检测为无瘤切缘而其他则为微观或宏观的肿瘤阳性切缘。无瘤切缘的患者 1年、5年和10年生存率分别为100%,84.3%和67%。

另一方面,如果只有在显微镜下检测到阳性肿瘤切缘,相应的生存率为97.7%,81.9%和75.6%。此外,如果手术存在大体观上的肿瘤遗留,其对应的生存率是100%,75.0%和31.3%。

在本研究中,肿瘤切除边缘和生存率之间未发现存在有统计学意义的关系。可能原因是,显微镜下的阳性切缘的5名病人进行了二期手术,其10年生存率提高,另外其中一些病人接受了放射治疗。尽管如此,本研究并非首次报道肿瘤切缘与生存率无关[19]。与我们的发现相反的是,一些研究者发现,阴性切缘的患者生存率最高,而肉眼观下遗留肿瘤的患者存活率最低,或者由于肿瘤的广泛生长患者需行截肢手术[6–8, 20]

在脂肪肉瘤的组织学方面,本研究中有47.6%和36.4%的去分化和多形性LS患者出现局部复发。在肿瘤定位方面,80%的腹膜后LS病例出现局部复发,尽管其中没有肿瘤最初达到无瘤边缘切除。关于局部复发的时间,近一半的复发发生在术后两年内,另有30%的人在术后的第三到第五年出现局部复发,大约20%的人在术后5年后复发。

在我们的研究中,平均无复发生存率是37.8个月。这一发现几乎与Dalal等人的大型LS系列研究的发现一致,其报道LS的无复发生存率为35个月[8]。在本研究中,我们发现局部复发与存活率降低有关。局部复发的患者10年和5年生存率分别为86.2%和49.0%,明显低于无复发的患者(86.7%和82.9%,10年和5年)。据相关研究报道,LS局部复发的比例在13%到97%之间,与组织学类型高度相关[9,18,21,22]

在整个研究期间,28名患者(22.4%)出现了脂肪肉瘤远处转移,转移部位为骨骼、肺、软组织和淋巴结。患者出现初次转移病灶的平均时间是27个月,仅少数病例在术后10年出现转移。查阅文献,脂肪肉瘤的转移比例在30%到50%之间,与局部复发的风险相似,同样也是在很大程度上取决于LS的组织学亚型[6、9、10、19]

在本研究中,我们发现了一名高分化LS的患者,于术后95个月出现远处转移。该情形在以往研究未曾有过相关报道。在这个特殊的病例中,患者为腹膜后脂肪肉瘤,手术切除未达到无瘤切缘。该患者出现较晚远处转移的可能原因是随着时间的推移肿瘤细胞出现去分化现象。然而,从预后的角度来看,我们认为转移和生存率之间的存在明显相关性。在手术后出现远处转移的病人其5年和10年生存率为45.6%和21.9%,而无转移灶的患者为96.8%和93.0%。此数据与其他几位研究者报告的结果相似[8、10、11]

本研究有一些值得讨论的局限之处。首先,该回顾研究的设计受限于样本的回溯和选择偏倚。一些分组中病人的数量有时并不相同,使得相互比较存在困难。然而,由于脂肪肉瘤的罕见性,本研究也可与前期其他研究者的报道相提并论。

其次,本研究缺乏对照组。因此,我们不能开展对不同治疗方案的比较研究。

第三,5年的最低随访期难以实施到所有患者上。这可能会影响我们对该肿瘤类型结果的最终评估。对于本类研究长期随访是必要的,因为在较短的时间内,生存率容易被低估。

结论

脂肪肉瘤分级,亚型,手术阴性切缘,转移和肿瘤大小是脂肪肉瘤疾病特异性生存率独立相关,出现局部复发的患者存活率相对更低。我们希望本研究结果能够促进脂肪肉瘤的进一步前瞻性研究和临床决策。

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