中南大学湘雅二医院脊柱外科 刘子群 王冰

编者按：

维生素D自1922年由美国生化学家Elmer McCollum发现以来，就与骨科发展结下了不解之缘，它与钙制剂在预防和治疗骨质疏松方面发挥着不可替代的作用，是骨科医师手中的“屠龙刀”和“倚天剑”。然而目前尚没有形成关于维生素D合理摄入量的统一结论。美国医学研究院推荐70岁以下人群的维生素D每日摄入量应为600国际单位(IU)，而70岁及以上人群则要增加到800IU^[4]。在中国营养学会发布的《中国居民膳食营养素参考摄入量(2013版)》中，则建议65岁以下居民每日摄入维生素D400IU，65岁及以上居民摄入量为600IU/天^[5]。有研究发现目前部分人群维生素D摄入量远远达不到机体的正常需求量，约有 25.63%-32%的人群存在维生素D缺乏的现象^[6,7]，需要增加维生素D的摄入量，而大剂量补充维生素D，即使每日摄入10000IU维生素D也不会导致维生素D中毒的发生^[8]。

然而，过犹不及，加拿大卡尔加里大学的Steven K. Boyd教授等人为探究不同剂量维生素D对骨密度和骨强度的作用，设计了一项为期3年的前瞻性双盲随机对照临床研究，并于2019年8月在JAMA杂志发表题为“Effect of High-Dose Vitamin D Supplementation on Volumetric Bone Density and Bone Strength: A Randomized Clinical Trial”的论文，研究显示大剂量维生素D对骨密度和骨强度的改善并没有益处^[9]。本文对该文献进行相关解读，以期对临床有所裨益。

中南大学湘雅二医院脊柱外科

骨科在线脊柱专业副主编 王冰

1.研究方法

(1)方法概述：研究人员从普通人群中招募了311名中老年受试者，并随机分为三组，保证每日至少1200mg钙摄入的情况下，研究人员每日分别给予三组受试者400IU、4000IU及10000IU的维生素D3口服滴剂，并且定期检测受试者的胫骨和桡骨的体积骨密度、骨强度、25-羟基维生素D等指标。

(2)纳入标准：

①年龄：55-70岁，且女性受试者需要绝经5年以上。

②双能X线测定骨密度T值>-2.5SD。

③其他患有慢性疾病但是病情稳定并经医师评估认可的也纳入研究。

(3)排除标准：

①血25(OH)D<30nmol/L或>125nmol/L。

②血钙<2.10mmol/L或>2.55mmol/L。

③对维生素D过敏。

④患有影响维生素D代谢疾病。

⑤血肌酐、AST、ALT、PTH、钙、碱性磷酸酶高于正常值上限1.5倍。

⑥过去2年内服用影响骨代谢药物或6个月内服用维生素D超过2000IU/天。

⑦过去1年内有甲状旁腺功能亢进手术史或2年内有肾结石病史

(4)数据收集

①体积骨密度：使用高分辨外周定量CT测量桡骨和胫骨体积骨密度。需要说明的是体积骨密度与临床常用的双能X线所测骨密度不同，双能X线所测骨密度指的是单位投影面积的骨密度，而体积骨密度指的是单位体积的骨密度，其评估骨密度更为准确。

②骨强度：利用CT扫描所得桡骨和胫骨数据进行有限元分析，评估骨强度。

③血清25-羟基维生素D及I型胶原C端肽(CTx)水平。

④监测肝肾功能、日常活动能力等，防止维生素D中毒现象发生。

2.研究结果

(1)人口学数据

初始共有311人纳入随机分组研究，其中287人完成三年随访，最终有303人纳入资料分析。三组受试者男女比例均接近1:1，平均年龄分别为61.9岁, 62.6岁, 62.2岁。

(2)体积骨密度

与400IU组相比，常规服用大剂量维生素D(4000IU组、10000IU组)的受试者桡骨和胫骨体积骨密度下降速度明显增快(图1，图2)，特别是在皮质骨中，这种变化尤为突出，服用的维生素D剂量越大，体积骨密度下降增快的趋势越明显，呈剂量依赖性。3年随访结束时，各组桡骨体积骨密度较初始值依次减少1.2%,2.4%,3.5%，胫骨体积骨密度减少0.4%,1.0%,1.7%。4000IU组受试者桡骨和胫骨体积骨密度与400IU组分别相差3.9 mg HA/cm3和1.8 mg HA/cm3，而在10000IU组，则与400IU组分别相差7.5mg HA/cm3 和4.1mg HA/cm3。

图1 桡骨整体体积骨密度变化

图2 胫骨整体体积骨密度变化

(3)骨强度

通过有限元分析测定桡骨和胫骨骨强度发现3年随访期间骨强度虽有轻度下降，但与实验初始时相比，并没有统计学显著性差异(图3、图4)。

图3 桡骨骨强度变化

图4 胫骨骨强度变化

(4)血清25-羟基维生素D及CTx

400IU组的平均血清25-羟基维生素D的测量值维持在一个较为平稳的状态(76.3-77.4 nmol / L)；而在4000IU组和10000IU组，平均血清25-羟基维生素D的测量值均有显著增加，以10000IU组增加最为明显，从初始78.4nmol / L仅经过18个月就增加至200.4 nmol / L，但由于后期维生素D试剂稳定性改变原因导致18个月后维生素D实际摄入量没有达到实验要求，在10000IU组中出现25-羟基维生素D下降的现象(图5)。三组受试者CTx水平在3年随访期间均呈上升趋势，其中以10000IU组变化为最，这种变化与体积骨密度变化相符(图6)。

图5 血清25-羟基维生素D变化

图6 CTx变化

3.研究结论

常规补充大剂量维生素D可导致骨密度丢失的加快，对维持骨骼健康尤其是骨密度和骨强度并没有益处。

4.总结

研究人员在实验设计中只设置了三个维生素D实验剂量：400IU、4000IU和10000IU，而这三种剂量的设定分别对应美国医学研究院的维生素D推荐摄入量，最大摄入剂量^[4]和相关文献报道的机体最大耐受剂量^[8]。需要指出的是4000IU和10000IU并不是临床实践中的常规维生素D用量，而是为了验证维生素D与骨密度和骨强度成正相关的研究假设而设置的实验剂量。而正是基于这种实验假设，研究者并没有在实验设计中添加安慰剂对照组，而是以400IU剂量作为参照标准评估大剂量维生素D的作用。但是结合最终实验结果来看，安慰剂对照组的缺失，限制了对不同剂量维生素D与骨密度和骨强度关系的解读分析，这不失为该研究的一项缺憾。

在该研究中，实验结果所呈现的体积骨密度与维生素D剂量的负相关变化与最初的研究假设截然相反。以每日补充400IU维生素D为参考，大剂量补充维生素D并没有表现出预先所期望的升高骨密度，增强骨强度的积极作用，虽然通过有限元分析评估桡骨、胫骨骨强度并没有明显降低，暗示受试者骨折的风险可能并没有增加，受试者的行为生活能力也没有受到大剂量维生素D的影响，但是大剂量维生素D的确加速了桡骨胫骨体积骨密度的丢失，特别是10000IU/天的剂量。这样的结果给我们在临床上选择预防骨质疏松用药时带来一些不同的启示，即使在不引起维生素D中毒的安全剂量范围内，维生素D的抗骨质疏松作用也不是剂量越大越好。同时，也正如文中所提到的，这项研究是在正常人群中进行的，提示大剂量维生素D在预防骨质疏松方面并没有产生明确的积极作用，但由于骨质疏松人群的骨代谢规律可能与正常人有所差异，大剂量维生素D在改善骨质疏松患者骨骼质量方面是否也是如此？这些都有待进一步的实验探究发现。

作者简介

刘子群

中南大学湘雅二医院脊柱外科，博士研究生，师从国内脊柱外科专家王冰教授

王冰

教授、主任医师，博士生导师。现任中南大学湘雅二医院脊柱外科和湖南省脊柱外科治疗中心副主任，脊柱外科研究室主任。

担任中国康复医学会脊柱脊髓专业委员会青年委员会副主任委员；中国医促会骨科疾病防治委员会脊柱内镜学组副主任委员；中国医师协会骨科分会微创专委会微创融合学组副组长；中华中医药学会脊柱微创专委会常委暨经皮内镜技术研究组副主任委员；中国研究型医院学会脊柱外科专业委员会脊柱畸形学组副组长，中华医学会骨科分会基础学组委员；中国骨科菁英会脊柱创始会员和执委；中国SICOT骨科分会基础学组常务委员；国际侧方入路手术学会中国部副主任委员；AOSpine中国部讲师；中国脊柱脊髓杂志常务编委；国际The Spine Journal 和Spine杂志中文版编委；湖南省康复医学会脊柱脊髓专委员主任委员；湖南省医学会骨科分会常委；湖南省遗传学会常务理事；白求恩公益基金会骨科基层教育委员会常委和手术指导专家等职。

擅长内镜微创脊柱外科和各类复杂脊柱畸形的矫治。在国家级和国际核心刊物上以第一作者和通讯作者发表论文100余篇，SCI论文30余篇, 主编和参编专著10余部，主持国家自然科学基金4项。

参考文献

[1]Manson JE, Bassuk SS, Lee IM, et al. The VITamin D and OmegA-3 TriaL (VITAL): Rationale and design of a large randomized controlled trial of vitamin D and marine omega-3 fatty acid supplements for the primary prevention of cancer and cardiovascular disease. Contemp Clin Trials. 2012;33:159-171.

[2]Uusi-Rasi K, Kannus P, Karinkanta S, et al. Study protocol for prevention of falls: A randomized controlled trial of effects of vitamin D and exercise on falls prevention. BMC Geriatr. 2012;12:12-12.

[3]Pittas AG, Dawson-Hughes B, Sheehan PR, et al. Rationale and design of the Vitamin D and Type 2 Diabetes (D2d) Study: A diabetes prevention trial. Diabetes Care. 2014;37:3227-3234.

[4] Institute of Medicine. Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D. Washington, DC: The National Academies Press; 2011.

[5]程义勇. 《中国居民膳食营养素参考摄入量》2013修订版简介. 营养学报. 2014;36:313-317.

[6] Priemel M1, von Domarus C, Klatte TO, et al. Bone mineralization defects and vitamin D deficiency: histomorphometric analysis of iliac crest bone biopsies and circulating 25-hydroxyvitamin D in 675 patients. 2010 J Bone Miner Res 25(2):305-12.

[7]Tangpricha V, Pearce EN, Chen TC, et al. Vitamin D insufficiency among free-living healthy young adults. The American journal of medicine. 2002;112:659.

[8]Rooney MR, Harnack L, Michos ED, et al. Trends in use of high-dose vitamin D supplements exceeding 1000 or 4000 international units daily, 1999-2014. JAMA. 2017;317 (23):2448-2450.

[9] Lauren A. Burt, Emma O. Billington, Marianne S. Rose, et al. Effect of High-Dose Vitamin D Supplementation on Volumetric Bone Density and Bone Strength. JAMA. 2019 Aug 27;322(8):736-745.