新型冠状病毒肺炎相关股骨头坏死防治的快速临床建议

Prevention and Treatment of Novel CoronavirusPneumonia Associated Femoral Head Necrosis: a Rapid Clinical Advice

中华医学会骨科学分会关节学组

Joint Surgery Branch of the Chinese OrthopedicAssociation

制订背景

1新型冠状病毒流行病学及诊治特点

新型冠状病毒肺炎（corona virus disease 2019, COVID-19）为2019年底在湖北省武汉市发现冠状病毒性肺炎病例，现世界卫生组织（World Health Origination,WHO）将新型冠状病毒病命名为COVID-19。新型冠状病毒（2019-nCoV）是以前从未在人体中发现的冠状病毒新毒株^[1]。截至2020年2月11日的报道，COVID-19总体呈现暴发流行模式，病死率为3-4%。死亡病例中80%以上为60岁以上老年人，有合并症患者的死亡率更高^[2]。而冠状病毒是一个大型病毒家族，可引起感冒、严重急性呼吸综合征（SARS）和中东呼吸综合征（MERS）等严重呼吸系统疾病^{[3, 4]}。《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第七版）》中推荐的治疗方案包括：休息、氧疗、抗病毒治疗、呼吸支持治疗等。其中提到对于氧合指标进行性恶化、影像学进展迅速、机体炎症反应过度激活状态的患者，酌情短期内（3-5日）使用糖皮质激素，建议剂量不超过相当于甲泼尼龙1-2mg/kg/日。可见对于COVID-19的治疗中，糖皮质激素的使用是非常谨慎的，这与治疗SARS有很大的不同之处。目前，对冠状病毒理化特性及诊治的认识多来自对SARS和MERS的研究。基于既往SARS治疗后发生股骨头坏死的经验，COVID-19的治疗及治愈后的相关干预就显得特别重要。

2 COVID-19相关股骨头坏死的潜在原因

股骨头坏死是指股骨头静脉淤滞、动脉血供受损或中断使骨细胞及骨髓成分部分死亡及发生随后的修复，继而引起骨组织坏死，导致股骨头结构改变及塌陷，引起髋关节疼痛及功能障碍的疾病^[5-7]。以SARS激素治疗后继发股骨头坏死为例，其病理变化大致表现为早期非特异性炎性细胞渗出、水肿；中、后期出现增生的纤维组织、坏死骨块、新生骨带等。

病毒感染间接所致股骨头坏死：可能的潜在机制包括：1、某些病毒可能引起强烈的全身炎症反应，释放大量的炎症介质，致股骨头的血流动力学异常；2、患者体内海豹导型-氧化碳自由基合成酶及黄嘌呤氧化酶活性增高，产生过量自由基分子，造成血管内皮细胞损伤；3、低氧血症导致循环所提供的氧供和股骨头的氧需之间出现不平衡^{[8, 9]}；4、人体血管内皮细胞的ACE2受体表达可能参与了SARS引起病理过程^[10]。但是，目前尚缺乏直接的临床研究证据可以证明冠状病毒本身可以直接导致股骨头坏死。

激素所致股骨头坏死：以SARS为例，糖皮质激素尽管挽救了SARS患者的生命，但部分患者相继出现了骨坏死的病理现象，发生率为5%-33%，以股骨头坏死多见^{[11, 12]}。SARS所致的股骨头坏死中，绝大多数患者接受了大剂量强的松龙静脉注射及强的松口服治疗^{[11, 13]}，并认为激素用量越大（总量>2000mg的甲基泼尼松龙）、用药时间越长（>18天）、冲击剂量大且时间长是发生股骨头坏死的高危因素。但并非使用不同剂量皮质激素的SARS患者均发生股骨头坏死，其中骨坏死平均发生在用药后6个月以内，多数在3个月时发现^{[12, 14]}。激素性股骨头坏死的发生具有个体差异性，有时尽管应用较低剂量的激素，仍有风险发生骨坏死的风险。由于急重症间质性肺炎患者必要时需使用糖皮质激素，鉴于SARS使用激素合并骨坏死患者血液常出现高凝与低纤溶状态^[15]，及在处理COVID-19时近20%患者会出现凝血功能异常，从而提示在COVID-19也有出现股骨头坏死的可能。

3制订本建议的目的和意义

基于上述对COVID-19治疗中直接或间接导致股骨头坏死可能原因的分析，我们参考国内外已经发布的有关股骨头坏死相关指南以及循证医学证据，并结合既往国内外治疗间质性肺炎所致股骨头坏死的循证医学证据及临床经验等，组织国内关节外科、循证医学领域的专家，共同撰写了本建议。本建议用于COVID-19患者痊愈后股骨头坏死的风险评估、预防和临床诊治参考。对于这类患者尤其是治疗中曾使用过激素的，更要突出早诊断、早治疗的特点，降低股骨头塌陷的发生率。

临床问题及快速建议

以下为快速建议的具体内容：

临床问题1：曾感染2019-nCoV的患者，哪些人群需要警惕股骨头坏死的发生？（风险因素）

建议内容：建议曾感染2019-nCoV的患者警惕股骨头坏死的发生，可对其进行一般性观察；对于重症COVID-19且使用过糖皮质激素的高危人群建议同时实施影像学随访，具体方法参见临床问题4。

证据总结：中国成人股骨头坏死诊疗指南^[16]指出：作为非创伤性股骨头坏死，我国股骨头坏死患者的发病风险包括：激素使用、酗酒、减压病、镰状红细胞病、系统性红斑狼疮、化疗、辐射、沉箱病、胰腺炎，Gaucher病和抽烟等。某些外源性因素，如感染、免疫等可能引起细胞因子风暴综合征，其临床特点表现为全身性炎症、血流动力学改变以及多器官功能衰竭等^[17]。其病理表现是一种不受控制的或功能失调的免疫反应，免疫细胞大量激活，分泌大量细胞因子，导致细胞因子风暴出现。这种炎性介质的释放本身就会造成全身多组织、多器官损伤，这里也包括血管组织。此外，应用激素也会导致股骨头坏死的发生，一篇系统评价^[18]总结了激素性股骨头坏死发生的五个理论：1、血脂代谢异常；2、骨髓间充质干细胞的成骨活性降低；3、股骨头血流中断；4、炎症与细胞凋亡；5、个体的基因易感性。另外，国际骨循环研究会《非创伤性股骨头坏死病因学分类标准（2019）》^[19]提到，激素性股骨头坏死的发生还与遗传背景、激素持续时间、剂量有关。综上，COVID-19患者发生股骨头坏死的潜在原因可能包括：1、可能病毒本身引起的免疫反应对血管内皮细胞的损伤^[10]；2、激素使用导致激素性股骨头坏死^[20]；3、遗传因素或家族史；4、其他未知原因，例如艾滋病毒也与股骨头坏死发生有关，但目前尚不清楚它是否来自疾病的特定机制、抗逆转录病毒药物或其他混杂的危险因素^[21]。

建议说明：该病毒可能通过免疫调节参与了血管内皮的损伤过程，故感染者需要警惕股骨头血管损伤导致的骨坏死出现。此外，在出现严重间质性肺炎的患者中，可能存在应用糖皮质激素的情况，对于这类人群需要警惕股骨头坏死的发生。尤其警惕以下激素性股骨头坏死的高危人群：（1）应用强的松总量超过2000mg；（2）每日用量大于或等于60mg；(3)应用时限超过18天；（4）静脉注射冲击大于或等于80mg/天，连续三天以上^[22]。同时，还需要询问患者是否有股骨头坏死的家族史、是否应用过抗病毒药物等特殊情况。因此，此类患者中无论使用过激素治疗还是未使用过激素治疗均需警惕股骨头坏死。

临床问题2：COVID-19患者，为快速筛查股骨头坏死，临床医生需要特别注意哪些症状和体征？（快速筛查）

建议内容：COVID-19治愈后的患者每次复查应详细询问病史，包括患者日常生活中髋关节等部位有无酸胀、疼痛等不适，体格检查时注意核查有无腹股沟区、大粗隆外侧区、臀后区等压痛。

证据总结：我国《成人股骨头坏死诊疗标准专家共识》、日本厚生省骨坏死研究会 (Japanese Investigation Committee. JIC) ^{[23, 24]}及 Etienne等^[25]都明确指出临床症状、体征和病史，在诊断早期股骨头坏死方面至关重要，尤其是非创伤性股骨头坏死。如糖皮质激素的使用史、使用量、持续时间、遗传背景等方面都是重要依据。而在临床症状和体格检查方面，以腹股沟区、臀部和大腿外侧为主的关节周围痛，疼痛多为针刺样、钝痛或酸痛不适等，可呈间歇性或持续性，有时为静息痛，行走活动后加重，常向腹股沟区、大腿内侧、臀部后侧和膝关节内侧放射，可伴有该区麻木感、关节僵硬或活动受限。体格检查还可以出现患髋关节屈伸不利、下蹲困难、鸭步行走等体征。早期的关节功能表现为外展、外旋活动受限。

建议说明：临床医生对于COVID-19治愈后的患者需要仔细询问病史，注意对于隐匿症状的询问。体格检查时需要规范髋关节查体方法，关注相关区域是否出现阳性或可疑阳性体征。

临床问题3：COVID-19治愈后的患者，股骨头坏死的早期诊断方法推荐哪些？（早期诊断）

建议内容：除常规推荐仔细询问病史和专业的髋关节体格检查以外，特别强调推荐髋关节核磁共振（MRI）检查，特别是既往使用过糖皮质激素的患者。

证据总结：股骨头坏死的发生与进展取决于其所处的阶段^[26]。其早期阶段的非明显特异性症状和体征以及髋关节的正常X线表现可能会延迟诊断，仔细询问病史、详细的体格检查和最佳的影像诊断方式选择是识别危险因素和早期诊断的基本保证^[27]。症状方面往往伴有髋关节活动不适，这取决于股骨头坏死的阶段，也可伴有臀部、腹股沟、大腿及膝关节处疼痛不适，早期的症状缺乏特异性，需谨慎鉴别^[28]。有关影像学检查，Mitchell 等^[29]认为，X线和CT在股骨头坏死早期不敏感，CT在诊断股骨头坏死后期判断软骨下骨折有一定优势，可在之后的病情随访中发挥指导性作用。MRI具有最高的敏感性和特异性，被公认为目前诊断股骨头坏死的金标准模式，对高危患者进行定期的髋关节MRI监测有助于早期坏死的诊断^[30]。Manenti G等^[31]在一篇综述中鉴别了相关影像学检查后认为核素扫描和MRI可及时反映出病变局部骨髓的改变，但核素扫描没有特异性，并推荐MRI作为诊断早期股骨头坏死的金标准，坏死区T1WI显示带状低信号或T2WI显示双线征即可诊断为股骨头坏死。综上所述，推荐将MRI作为股骨头坏死早期诊断的唯一影像学检查。

建议说明：股骨头坏死早期修复不明显，或仅有骨髓改变，无硬化带形成，X线检查仍是常规检查，但早期缺乏敏感性，而MRI可及时反映骨髓改变和局部骨硬化，同时可以指导后续治疗，是首选方法。CT容易描述晚期变形，可以减少MRI在检测软骨下骨折中的假阳性结果。

临床问题4：发生COVID-19且有激素使用史的患者，如何警惕股骨头坏死的发生？（预警）

建议内容：治疗COVID-19期间使用过激素者，应定期复查髋关节影像学指标，主要包括：髋关节核磁、髋关节正位片与蛙式位片，随访周期建议：应用激素之日起2-6个月内首次检查，之后每3个月一次，1年后仍阴性者每1-2年复查一次，直至治疗后5年。

证据总结：众所周知，多数早期股骨头坏死患者起病隐匿，无特殊临床症状，故未及时就医。Oinuma等^[32]一项前瞻性研究中提到，在不考虑症状仅通过追踪患者核磁成像的情况下，发现股骨头坏死会在糖皮质激素应用后3-12个月内发生。李子荣等^[33]研究发现，绝大多数股骨头坏死发生在从应用激素开始起的6个月-1年内，最短者可在2个月时检出。1991年国际骨循环研究会（AssociationResearch Circulation Osseous, ARCO）分期在以往Ficat分期等的基础上做了修订，强调了MRI对早期诊断股骨头坏死的必要性^[34]。ARCO在2019年修订版《国际骨循环研究会（ARCO）股骨头坏死分期系统》^[35]中，也明确强调了股骨头坏死I期时表现为X线正常，但核磁或骨扫描均阳性。

建议说明：激素的使用可能增加了病毒感染者发生股骨头坏死的风险，因此对于这类患者需要格外警惕。早期需要对这类患者进行定期筛查，通过MRI诊断股骨头坏死是必不可少的，具有较高的检出率。对于已经确诊股骨头坏死的患者，为了给治疗提供依据，可拍摄髋关正位片及蛙式位片。

临床问题5：COVID-19治愈后的患者，为预防股骨头坏死需要给予患者哪些生活建议？（生活建议）

建议内容：对COVID-19治愈后的患者日常生活建议，包括：提高健康素养、在病情允许的前提合理使用药物、重视自身病情、按时接受骨科医生随访观察，做到对股骨头坏死的早预防、早发现、早治疗。生活中注意控制体重，锻炼身体提高自身免疫力，戒烟酒，适当补充维生素D、补钙及理疗等。

证据总结：Mont等^[36]的一篇Meta分析，详细论述了激素使用量以及停止和合理使用激素对股骨头坏死的影响，建议保持临床疗效和最小化风险的同时，谨慎使用尽可能低剂量的激素。《中国成人股骨头坏死专家共识》^[16]在保护性负重、药物治疗、中医治疗、物理治疗、制动与牵引等方面阐述了一些股骨头坏死早期预防及干预的措施。Pritchett JW等^[37]提出，降脂药物和抗凝药物在预防股骨头坏死方面具有一定的作用。患者需要提高对激素、抗病毒药物及消炎镇痛药物的认识。平时要限制烟酒摄入，将血脂控制在正常范围。如果一侧确诊股骨头坏死应对另一侧定期检查。注意天气变化、风寒湿邪、再次损伤，腋下架双拐减轻负重，加强室内功能锻炼（如内旋、外旋、空蹬等）。多晒太阳、可补钙加服维生素D (医生指导下服用)，多食用新鲜蔬菜和水果，控制饮食、减轻体重、防止骨坏死的发生。锻炼身体、提高自身免疫力，可适当选择高压氧、磁疗等物理干预，这些对股骨头坏死可能有预防作用。

建议说明：为了预防股骨头坏死的发生，从患者生活方式的改变着手可能会有重大的收效。给患者合理建议，在日常生活中预防股骨头坏死的发生。因此，医生可建议患者从饮食、运动、健康、用药、理疗等方面给予合理关注。

临床问题6：COVID-19治疗中或治疗后，若诊断为早期股骨头坏死，非手术治疗是否有效？（非手术治疗）

建议内容：未出现股骨头塌陷且坏死面积小于30%，股骨头前外侧壁累及程度较轻（JIC分型的A、B、C1型）的患者；中日友好医院（CJFH）分型M型的患者在未出现股骨头塌陷前可推荐非手术治疗。推荐扶双拐避免负重的同时联合药物治疗，如抗血小板聚集药、降脂药、双磷酸盐药、扩血管药、中药等，亦可辅助其他物理治疗，如体外振波、高压氧或电磁刺激等。

证据总结：股骨头坏死面积和前外侧壁累及程度（即坏死位置）对其保守治疗结局至关重要^[38]。几篇综述性研究^{[22, 39, 40]}认为，避免负重可以缓解疼痛但可能不足以减缓疾病的进展，因此建议联合其他治疗。1篇系统评价^[41]，总结了现有预防或治疗股骨头坏死药物的有效性，结果显示，抗血小板聚集药、降脂药、双磷酸盐药、扩血管药等虽然临床应用多年，但其逆转或减缓疾病进程的作用常存争议。1篇综述性研究^[42]认为，药物在预防或治疗股骨头坏死中的作用是针对特定的病因学机制，在适应症选择合适的前提下可能可以减缓疾病的进程。1项病例系列研究^[43]显示，体外振波联合高压氧可能短期减缓SARS相关性股骨头坏死的进展。1项12年回顾性研究^[44]再次显示，体外振波联合高压氧可以减缓SARS相关性股骨头坏死的进展。

建议说明：目前非手术治疗方式（免负重、药物、辅助治疗）在早期股骨头坏死防治中的作用尚存争议，但相信其对减缓疾病进展会起一定的辅助作用。因此，在权衡风险与获益、在考虑经济学因素后，仍然推荐保守治疗。

临床问题7：COVID-19治愈后，若诊断为早、中期股骨头坏死，保留股骨头的相关手术治疗是否有效？（手术治疗）

建议内容：推荐股骨头坏死进展至塌陷之前采用相应的保髋手术治疗。根据其前外侧壁受累及程度采用不同类型的保髋手术，较小面积坏死可行股骨头髓芯减压术；单纯前或外侧壁受累、塌陷<2mm、坏死面积＞30%者，可采用带或不带血管(腓)骨移植术；前外侧壁严重受累、塌陷<2mm、坏死面积＞50%者，可考虑髂骨瓣(块)移植术；根据病变位置还可考虑截骨术。

证据总结：股骨头坏死后早期可无任何症状或轻微不适，中期发生塌陷同时表现出明显的临床症状。塌陷前是股骨头坏死保髋治疗的最后良机。建议把塌陷前期作为独立时期进行评估并指导治疗方案的选择^[45]。生物学修复术式以股骨头髓芯减压术为主，或以其为基础联合应用其他生物学技术^[46]。1篇meta分析^[47]显示，股骨头髓芯减压术是治疗早期股骨头坏死安全、有效的手术方式。Ficat等^[48]认为其是治疗早期股骨头坏死的有效手段。然而Kim SY等^[49]发现，通道钻孔破坏了大量正常骨小梁结构，降低了股骨头颈的力学性能，可能造成医源性塌陷。Philippe 等^[50]报道的一项5～10 年随访的前瞻性研究结果以及Zhao等^[51]的一项随机对照试验，证实髓芯减压术不能控制股骨头坏死塌陷进展，因此其治疗股骨头坏死存在争议，此类技术主要用于治疗中、小范围（股骨头的15％或Kerboul角<200％）的ARCOI/II期病变，而此类患者大都也可以采取保守治疗^[38]。塌陷后病变的股骨头存活率（Ficat III）在已发表的研究中只有23–35％^[52]。对于处于塌陷和塌陷后阶段的病变，通常应用髓芯减压结合骨移植^{[53, 54]}，此时单纯减压不做推荐。坏死未累及或轻度累及前外侧柱（JIC分型C1型）以及塌陷<2 mm、坏死面积＞30%者，可采用带或不带血管(腓)骨移植术^[55]。采用改良术式腓骨移植治疗围塌陷期股骨头坏死患者，平均随访36.4个月，保髋成功率达 82.2%^[56]。Wang等^[57]采用股骨颈开窗减压+病灶清除+自体髂骨移植方式治疗，平均随访25.3个月，结果显示，ARCO ⅡA、ⅡB、ⅡC、ⅢA期患者保髋成功率依次降低。Steinberg等^[58]认为，对于Steinberg III期早期的病变，自体骨移植可以将THA的需求量从82％降低到23％，而Steinberg IV期的关节保留率仅为50％。综上所述，该类型坏死，推荐使用带或不带血管（腓）骨移植。而前外侧壁严重受累（JIC分型C2型）及塌陷<2mm、坏死面积＞50%者，可考虑髂骨瓣(块)移植术。根据CJFH分型^[16]标准为C及L1-3型（内侧、中央、外侧）型的患者，保髋成功率依次降低，提示股骨头外侧壁的受累及程度对保髋疗效至关重要。Zhao等^[59]报道，应用带血管蒂大转子骨瓣移植术治疗Ficat Ⅱ～Ⅳ期患者，平均随访8年，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者保髋生存率依次降低，认为该术式可选择性治疗中度塌陷患者。中日友好医院（CJFH）分型C型，建议保髋治疗；L1-3型，建议保髋治疗或行THA。综上所述，推荐该阶段使用髂骨瓣（块）移植支撑治疗。截骨术的目的是将坏死区移出股骨头负重区，包括内、外翻截骨、经股骨转子旋转截骨等。

建议说明：股骨头坏死后，股骨头的前外侧壁易遭损毁，从而导致股骨头传递生物力学路径遭到严重皮破坏，需要重建其力学支撑结构以恢复其有效力学传导，维持稳定头内骨性结构促进股骨头坏死区域的修复，最终避免股骨头发生严重变形，延缓或避免人工关节置换。因此，该阶段的股骨头坏死大多需要手术干预。一旦进入晚期则建议行人工关节置换术。

结语

世界卫生组织（WHO）于 2006 年提出了“快速建议指南”的概念和方法，以应对突发公共卫生事件和紧急卫生需求，并及时指导临床实践。这里提及的“快速”，一方面说明卫生文件制订程序的简化和制订周期的缩短，另一方面说明相关证据数量和质量有限。鉴于此次COVID-19疫情的突发性、严重性和广泛性，我们第一时间组织相关临床专家起草该建议。尽管COVID-19病毒疫情会被有效控制，但是疾病本身或诊疗过程的潜在并发症可能会影响患者的预后。我们应该认识到，股骨头坏死的早预防、早诊断、早治疗是COVID-19综合防治过程中重要的一环。随着更多患者治愈出院以及疫情的成功管控，患者的预后和生活质量的维持会成为临床工作的重心。

希望本《快速建议》的推出可以为COVID-19疫情的防控贡献微薄力量，同时也希望本文能够为国家面对突发公共卫生事件或紧急卫生需求提供卫生政策制订方面的方法学参考。我们更相信，在未来紧急卫生政策制订方面，快速建议会变得愈加重要。

主审专家：李子荣（北京中日友好医院）；  何伟（广州中医药大学第一附属医院）

专家组

戴尅戎（上海交通大学附属第九人民医院）；王坤正（西安交通大学第二附属医院）；

（以下按姓氏拼音首字母排序）：曹力（新疆医科大学第一附属医院）；陈晓东（上海交通大学附属新华医院）；陈卫衡（中国中医科学院望京医院）；何伟（广州中医药大学第一附属医院）；李子荣（中日友好医院）；林剑浩（北京大学人民医院）；卢伟杰（广州医科大学附属第一医院）；李奇（南方医科大学珠江医院）；廖威明（中山大学附属第一医院）；钱齐荣（海军军医大学附属长征医院）；史占军（南方医科大学附属南方医院）；田华（北京大学第三医院）；吴海山（上海交通大学医学院附属第九人民医院）；翁习生（北京协和医院）；王飞（河北医科大学第三医院）；徐卫东（海军军医大学附属长海医院）；徐永清（解放军联勤保障部队第九二〇医院）；杨佩（西安交通大学第二附属医院）；余楠生（广州医科大学附属第一医院）；周建生（蚌埠医学院第一附属医院）；张先龙（上海交通大学附属第六人民医院）

执笔人：李川（解放军联勤保障部队第九二〇医院）；王斌（南京大学医学院附属鼓楼医院）；邢丹（北京大学人民医院）；周驰（广州中医药大学第一附属医院）

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