来源：中国骨质疏松杂志2021年11月第27卷第11期

作者：雷欣东，于慧，龙琼，李俊威，戴冰

医院：湖南中医药大学第一附属医院

摘要

绝经后骨质疏松症( postmenopausal osteoporosis，PMOP) 是由绝经引起的卵巢衰退，雌激素分泌下降导致的骨质疏松症。

由于骨量、骨密度及骨强度均有所降低，使骨的脆性增高，加大了骨折的危险性，严重影响绝经后妇女的生活质量。目前对

PMOP 的发病机制已经从多方面得到阐释，但仍未完全研究清楚。该文通过查询国内外相关文献，从肠道菌群、铁代谢等多个

角度对PMOP 的发病机制研究进展进行阐述，以期为进一步科学研究理清思路。

关键词: 绝经后骨质疏松症; 肠道菌群; 发病机制; 铁代谢; 氧化应激

绝经后骨质疏松症( postmenopausal osteoporosis，PMOP)是老年女性绝经期以后常见的一种疾病。该病由妇女绝经后卵巢衰退引起体内雌激素显著下降，从而导致骨代谢紊乱，使骨量减少，骨密度值下降，最终引发的一种代谢性疾病。然而，随着对该病研究的逐渐深入，研究者认识到雌激素水平的改变并非该病发生、发展的唯一因素，如氧化应激、肠道菌群失调、铁过载等同样在PMOP的发生发展中占据了重要地位。鉴于此，本文从多个角度对绝经后骨质疏松症的发病机制研究进展进行阐述。

1 雌激素的调控因素

雌激素是一种由芳香化酶催化激素合成的类固醇类激素，主要以雌酮、雌二醇、雌三醇等形式存在。在女性绝经期前，雌激素的主要来源为卵巢与胎盘，肾上腺也可少量分泌。绝经后由于卵巢功能衰退，卵巢分泌的雌激素水平减少，转而由体内的部分非性腺组织如脂肪间充质细胞、骨细胞等产生，并在局部发生作用。雌激素受体主要包括雌激素α受体和雌激素β受体两种，其中，α受体主要分布在如乳房、子宫等性器官，而β受体则在皮肤、骨、脑、肺等组织中均有表达。女性绝经期后雌激素水平下降是目前公认的绝经后骨质疏松症最重要的发病机制之一。

雌激素对破骨细胞的活性有直接调控作用。在多种信号因子的作用下，骨髓中的前体细胞融合成多核细胞并最终活化为破骨细胞。它们通过骨吸收功能参与骨代谢平衡，以维持骨骼的完整性和稳态。这些信号因子中，RANK/RANKL/OPG轴具有重要地位，RANKL可通过与存在于破骨细胞前体细胞膜表面的RANK结合，激活一系列下游信号因子，诱导破骨细胞前体细胞向破骨细胞分化。雌激素不但可以抑制成骨细胞、T细胞及B细胞分泌RANKL，还可以增加RANKL的竞争性受体骨保护素(OPG)的水平。雌激素还可抑制其他促破骨细胞增殖分化因子如白介素1、白介素6等，从而间接影响破骨细胞的分化。此外，雌激素缺乏所导致的骨丢失与T细胞也有联系，T细胞可以增加骨微环境中TNF-α的含量，TNF-α可通过促进RANKL的表达，间接调节破骨细胞的生成，引起骨质流失。

2 氧化应激与炎症反应

氧化应激( oxidative stress，OS)是指由于体内氧化和抗氧化失衡引起的中性粒细胞炎症浸润，使蛋白酶分泌增加，大量氧化中间产物产生，从而引起组织损伤。OS是体内氧自由基的一种负面影响，也是衰老和疾病的重要因素。

有研究认为，雌激素可通过充当抗氧化剂保护骨组织，抵抗OS。此外，也有研究者提出对PMOP发病机制的认识已不能仅局限于“以雌激素为中心”，OS在PMOP发病中的作用机制同样值得关注。妇女绝经期后，一方面，体内的氧化物质如活性氧(reactiveoxygen species，ROS)、丙二醛、过氧化氢等生成增加; 另一方面，体内抗氧化物质(如部分维生素以及叶酸等) 和抗氧化酶如超氧化物歧化酶等活性显著降低，导致细胞氧化还原的平衡被打破。过量的ROS堆积会损伤细胞膜及细胞核中的脂质、蛋白质和DNA等物质，抑制成骨细胞的活性，导致成骨细胞和骨细胞的凋亡增多，骨吸收/骨形成失衡，骨密度降低，增加骨折的风险。

研究表明，抗氧化剂对绝经后骨质疏松症有较好的治疗效果。牛尿素B(LrB)是从中药血竭中分离的一种活性成分，具有抗炎、抗氧化应激等作用，Liu等发现，LrB可以通过减低破骨细胞分化过程中，由RANKL诱导的细胞内ROS水平的增高，抑制破骨细胞的生成。Li等在体外实验发现肉桂酸B-1可通过抑制细胞内ROS的产生来有效抑制RANKL诱导的破骨细胞分化，并在体内实验验证了其改善去卵巢导致的PMOP的效果。综上所述，PMOP的发病机制与绝经后女性体内抗氧化能力减退，从而导致ROS生成增加影响骨代谢，造成了骨质流失。

3 肠道菌群与绝经后骨质疏松症

近年来的研究表明，肠道菌群经由多种途径影响骨代谢。肠道菌群是人体必不可少的部分，其数量是人类细胞数的数10倍，可通过多种方式与宿主相互作用，影响宿主组织(如骨组织)的发育和稳态。研究发现，绝经后雌激素缺乏，会影响肠上皮屏障的完整性。由肠上皮细胞组成的肠上皮屏障是对人体内部和外部环境的重要屏障。它可以通过适应机制限制细菌的生长，减少机体与细菌的直接接触，并防止细菌进入黏膜下组织引发过度炎症。一方面，肠上皮屏障的破坏会导致机体对肠道菌群的免疫耐受能力下降; 另一方面，该屏障的损伤会引起细菌移位和机体的炎症反应，使包括比例失调和定位转移两种情况的肠道菌群失调。肠道菌群可以通过抑制机体局部或全身的炎症反应和增强肠上皮屏障功能来防止骨质流失，也可通过影响机体的代谢来调节骨代谢。肠道菌群可通过酵解食物中的碳水化合物等生成短链脂肪酸，它能诱导类胰岛素一号生长因子(insulin-like growth factors-1，IGF-1) 的产生并增加骨量。此外，肠道菌群还可以通过增强肠道对营养物质的摄取，从而改善机体营养状况的方式来影响骨代谢。为了探究PMOP的发生发展与哪些菌种有关，Wen等采用手术去势法建立PMOP小鼠模型，饲养70d后用16SrRNA方法对比模型与正常小鼠粪便中肠道菌群差异，发现PMOP小鼠中纤毛虫和乳杆菌、拟杆菌的数量显著增加，厚壁菌与拟杆菌比率显著上升，艾克曼菌也明显减少，与正常小鼠菌落数差异显著。

为了使免疫系统充分发挥功能，人体必须能够区分宿主体内正常存在的分子与外来微生物。而肠道菌群的来源为体外环境，因此可能在肠道局部或全身引发免疫反应。因此，上述菌种的增多或减少可能导致与骨代谢相关的许多细胞因子，例如TNF-α等随之改变。为了支持这些认识，Sjogren等建立无菌小鼠模型，发现这些小鼠促炎性细胞因子TNF-α和IL-6的表达均有所降低。已知TNF-α可刺激RANKL信号通路，可能促进骨质流失，抑制间充质干细胞向成骨细胞分化，从而抑制骨形成能力。可见，肠道菌群与骨质疏松的发生发展密切相关。

4 铁过载与绝经后骨质疏松症

细胞中非蛋白络合铁、铁蛋白及超氧阴离子形成了一个大的平衡体系，该体系中各部分保持相对的浓度，以维持细胞的正常功能。其中，非蛋白络合铁具有自由铁的性质，与疾病的关系最为密切，是引发自由基反映的初始物质。当血液中的非蛋白络合铁蓄积过多，导致铁过载，过量的自由铁将广泛沉积于人体各种器官和组织，对其功能造成影响。近年来，大量实验数据均提示绝经后妇女的铁过载

状态是PMOP的一个独立危险因素。

对经期妇女而言，内源性铁的主要排泄方式为失血，但在绝经后铁不再因失血而流失，使其更多的在体内蓄积。除此之外，雌激素对铁代谢的调控因素可能也与绝经后铁蓄积现象有关。临床与实验数据均表明，雌激素可通过抑制铁调素合成、维持铁运蛋白完整性等多方面调控细胞内铁的代谢。铁调素是由肝脏合成分泌的铁负性调节激素，也是铁稳态的关键调节剂。可见，绝经后雌激素水平降低是铁过载的高风险因素之一。

而铁过载诱导的骨质流失机制可能与氧化应激有关。铁蓄积过程中会产生大量的ROS，从而导致成骨细胞的凋亡。Tian等研究发现铁过载诱导的成骨细胞坏死与ROS的产生关系密切，采用抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)可通过PIPK1/PIPK3/MLKL途径有效抑制铁过载引起的细胞坏死。Wang等提取删除了铁输出铁蛋白(FPN)的小鼠的破骨细胞前体细胞及成熟破骨细胞，发现FPN的缺失会导致破骨细胞前体细胞中的细胞铁水平轻度升高，从而使小鼠的破骨细胞生成增加，降低骨量; 同时，在体外机制研究发现细胞内铁的升高可促进巨噬细胞增殖并增强破骨细胞分化的两个关键转录因子: NFATc1和PGC-1b的表达。值得一提的是，仅仅在没有雌激素的情况下，铁才能影响骨

量，且雌激素对铁诱导骨量减少的抑制作用主要与骨形成有关。综上所述，绝经后铁过载是PMOP的重要危险因素之一。

5 展望

经过多年的研究，对绝经后骨质疏松发病机制的认识已经不再仅是孤立的“雌激素—骨代谢紊乱—骨质流失”。目前看来，PMOP的发病与绝经后雌激素缺乏诱导的氧化应激、肠道菌群、铁过载等多系统、多因素共同参与有关。钙剂、雌激素补充治疗、抗骨质疏松药物等治疗手段不再是临床治疗的唯一选择，益生菌、抗氧化剂、铁调素等潜在药物均在动物实验、临床试验中得到较为理想的治疗效果。绝经后骨质疏松症作为一种和年龄相关疾病，具有病程长的特点，在该病发生发展的漫长过程中，针对其多系统共同参与的复杂发病机制，多靶点、多系统联合用药，一方面可降低单一药物长期应用的药物耐受，另一方面取得更好的临床效果，必将会是临床治疗PMOP的新思路。

总之，对绝经后骨质疏松症发病机制的研究随着分支学科的发展逐渐完善深入。至今为止，仍有较多科学问题尚待回答，比如铁过载导致骨质流失的具体分子机制，病理过程中各致病因素之间关联的分子机制等。相信更多深入的研究将会逐渐剖析绝经后骨质疏松症发病的具体机制，解答上述问题，从而为该病的治疗提供更加充分的理论基础。

参考文献：略