作者：北京积水潭医院 刘巍峰 李卓宇

骨与软组织肉瘤发病率低，原发恶性骨肿瘤及软组织肿瘤约占成人所有恶性肿瘤的1%，儿童所有恶性肿瘤的15%。最新数据显示，骨肉瘤(35%)、软骨肉瘤(30%)和尤文肉瘤(16%)是最常见的三种原发恶性骨肿瘤^[1]。

其中，骨肉瘤和尤文肉瘤好发于儿童和青少年，而在成人中，软骨肉瘤是最常见的原发恶性骨肿瘤。恶性骨肿瘤虽在所有恶性肿瘤中占比较低，但其侵袭进展迅速，易转移到其他器官，恶性程度高，对患者生活质量影响大。而软组织肉瘤则病理类型复杂，亚型有50余种，其中最常见的是未分化多型性肉瘤(UPS)^[2]。

本文旨在回顾并总结2022年骨与软组织肿瘤的最新研究进展，详见下文。

一、基础研究

Anthony R Cillo等人发表的《Ewing Sarcoma and Osteosarcoma Have Distinct Immune Signatures and Intercellular Communication Networks》，对患者的血液和骨肉瘤肿瘤样本进行了单细胞RNA测序(scRNAseq)。在尤文肉瘤和骨肉瘤中，复发肿瘤与原发相比，其免疫浸润增加。单细胞RNA测序分析显示CD8+T细胞分别在骨肉瘤中表达共抑制受体以及尤文肉瘤中表达效应T细胞亚群。此外，尤文肉瘤和骨肉瘤中存在不同的CD14+CD16+巨噬细胞亚群。该研究为复发后的特定免疫治疗靶点提供了临床前依据，并提供了骨肉瘤免疫学数据的宝贵资源。

Meghna Das Thakur等人发表的《Immune contexture of pediatric cancers》运用基因表达和免疫组织化学(IHC)研究了五种主要儿科癌症的免疫微环境：尤文肉瘤(ES)、骨肉瘤(OS)、横纹肌肉瘤(RMS)、髓母细胞瘤(MB)和神经母细胞瘤(NB；各20例；n=总共100个样本)，描述了这五种主要儿童癌症中免疫细胞的质量和数量，并提供了一些将这些肿瘤与成人肿瘤类型区分开来的关键特征。NB和RMS肿瘤具有较高的免疫细胞基因表达值和较高的T细胞计数，但抗原处理细胞(APC)基因表达弱。OS和ES肿瘤T细胞数量少，但APC基因表达水平高。OS具有最高的巨噬细胞(CSF1R、CD163和CD68)计数，而ES的巨噬细胞水平最低。

Iben Lyskjær等人发表的《Osteosarcoma：Novel prognostic biomarkers using circulating and cell-free tumour DNA》通过分析OS的甲基化阵列数据选择候选CpG标记物，发现和验证基于甲基化的生物标志物，以检测骨肉瘤患者的血浆ctDNA，并探索其作为预后标志物的作用。该研究说明基于突变非依赖性甲基化的ctDNA测定骨肉瘤存在应用潜力，为探索血浆衍生生物标志物在OS管理中的应用奠定了基础。

Yoshihiro Yui等人发表了《Lung fibrosis is a novel therapeutic target to suppress lung metastasis of osteosarcoma》来自患者的肺组织样本和小鼠模型(LM8-Dunn模型)显示，骨肉瘤细胞的肺转移定植导致大量肺纤维化，抗纤维化药物吡非尼酮和尼达尼布抑制了LM8-Dunn模型中的肺转移。抗纤维化策略可能有助于抑制原发部位的骨和软组织肿瘤(如骨肉瘤中的原发部位)的肺转移。

北京积水潭医院和北京市创伤骨科研究所团队研究表明miR-223可以通过抑制CDH6表达，抑制骨肉瘤的转移和进展。但由于核酸在体内易被降解清除，且与细胞膜电性相同，无法直接用于骨肉瘤治疗。该团队设计制备了富含羟基的阳离子基因载体PGEA。系列体内外实验研究表明基于PGEA阳离子基因载体的miR-223递送技术可以有效的将核酸递送至肿瘤位置并表现出显著的抑瘤效果，且不会引起明显的毒性。基于PGEA的miR-223基因传递系统也为骨肉瘤基因治疗提供了一个的新策略。

二、外科治疗

Ahmed Cherry等人发表的《Lumbopelvic shortening and local host bone-to-host bone reconstruction：a surgical method for lumbopelvic fusion following total sacrectomy》描述了全骶骨切除术后腰骶融合重建技术，用于治疗全骶骨切除术后的大骶骨缺损。

Carmine Zoccali等人发表《The iliac stemmed cup in reconstruction of the acetabular defects secondary to tumor resection：a systematic review of literature》介绍了髂骨柄臼杯用于肿瘤切除后的髋关节重建的手术技术，其术后平均MSTS评分为66.4%。

前臂原发恶性骨肿瘤发病率极低，前臂肌群解剖结构复杂且与手的精细运动密切相关，神经血管密布空间狭小。恶性骨肿瘤侵犯周围软组织往往造成重要神经血管受累而保肢困难。对于此部位的保肢手术缺乏足够的治疗和预后证据，而青壮年的上肢截肢势必给个人带来严重残障和家庭负担。

北京积水潭医院骨肿瘤团队，依靠优势的病例资源和长期随访证据，总结了近20年的前臂原发恶性骨肿瘤外科手术切除重建方法，统计分析出预后相关危险因素。为术前评估肿瘤切除安全边界、重建方式优劣提供了科学依据。该研究作为截止目前最大宗的前臂原发恶性骨肿瘤数据，为保肢治疗提供了安全切除评估要点、重建术式选择策略。为此类罕见肿瘤患者治疗提供了重要参考。

北京大学人民医院团队^[3]应用3D打印金属假体重建四肢骨肿瘤切除术后大段骨关节缺损，弥补了传统生产工艺及手术技术的缺陷，为四肢大段骨缺损的重建提供了新思路，其团队应用3D打印定制肱骨远端半肘关节假体重建肘关节恶性肿瘤切除术后骨缺损。MSTS93评分为19～28分，平均24.1分；获优8例，良2例。VAS评分为(0.9±1.0)分，较术前(5.9±1.0)分明显改善，差异有统计学意义。

四川大学华西医院团队^[4]应用3D打印髌骨假体治疗复发性髌骨骨巨细胞瘤，术后患侧膝关节主动屈曲角度由(22.50±6.45)°～(76.25±4.79)°提升至0～(112.50±9.57)°；肌力强度由(2.75±0.50)级提升至(5.00±0.00)级；骨与软组织肿瘤协会(MSTS)评分由(12.25±1.71)分提升至(27.25±1.71)分，在治疗髌骨骨巨细胞瘤的术后早期疗效显著。

河南省肿瘤医院姚伟涛教授^[5]团队通过回顾性研究评估了应用3D打印假体保留恶性骨肿瘤青少年患者关节面及骨骺的疗效，结果显示MSTS评分为19～28分，平均24.1分；获优8例，良2例。VAS评分为(0.9±1.0)分，较术前(5.9±1.0)分明显改善。

智能骨科机器人技术的研发已经惠及骨肿瘤领域，为骨肿瘤的外科治疗提供新的思路与方法。北京积水潭医院、上海市第六人民医院、上海市第十人民医院等单位已经在相关研究上积累了相关经验。

上海市第十人民医院团队^[6]所发表的回顾性研究表明，与传统的CT引导射频消融相比，带O型臂导航的机器人辅助骨样骨瘤射频消融术是一种更安全，更精确的治疗策略，其手术时间和辐射暴露更少，良性骨肿瘤的精准定位已经成为骨肿瘤手术机器人的有效适应证。未来，机器人辅助下的恶性骨肿瘤精准切除仍是骨肿瘤外科一个重要的发展方向及研究领域。

三、化学治疗

大剂量甲氨蝶呤+顺铂+多柔比星(MAP)方案仍是骨肉瘤围术期化疗的标准一线方案，意大利肉瘤协作组Emanuela Palmerini等人^[7]发表的随机对照试验表明ABCB1/P-糖蛋白(Pgp)表达阳性患者术后应用米伐木肽(mifamurtide)联合MAP化疗可以改善ABCB1/P-糖蛋白(Pgp)表达阳性患者的无事件生存期。

Bernadette Brennan等人通过多中心前瞻性随机对照试验表明长春新碱、多柔比星、环磷酰胺、异环磷酰胺和依托泊苷的剂量强化化疗对于新诊断的尤文肉瘤所有阶段比长春新碱、异环磷酰胺、多柔比星和依托泊苷诱导更有效、毒性更小、持续时间更短。

北京大学人民医院团队^[8]发表了《Longer versus shorter schedules of vincristine, irinotecan and temozolomide (VIT) for relapsed or refractory Ewing sarcoma:a randomized controlled phase 2 trial》，结果显示与较短的dx5 VIT方案相比，延长dx2x5 VIT方案在复发或难治性尤文肉瘤患者中表现出更好的疗效和良好的耐受性。dx12患者的ORR8w低于dx5x2患者，但在PFS或OS方面没有显著差异。

Rachael Windsor等人^[9]发表的随机对照研究比较累原发性难治性或复发性尤文肉瘤使用标准的大剂量化疗(HDT)和非标准HDT患者的生存率。标准HDT及非标准HDT的中位总生存期分别为76个月和10.5个月。HDT患者的两年和五年复发后生存率(PRS)分别为67.9%和52.7%，对于非HDT患者，分别为20.5%和2%。因此，笔者认为标准的HDT治疗对于原发难治性及复发性尤文肉瘤具有重要意义。

Koch R等人^[10]通过前瞻性、多中心的随机对照试验评估了硫丹和美法仑大剂量化疗(TreoMel-HDT)后回输自体造血干细胞对高危尤文肉瘤患者无事件生存期和总生存期的影响，该实验表明在具有极高风险EWS的患者中，额外的硫丹和美法仑大剂量化疗对整个患者队列没有益处，其可能对14岁以下的儿童有益。

四、放射治疗

Siddhartha Laskar^[11]等人通过随机对照试验揭示了放射治疗剂量递增(EDRT)对手术无法切除的尤文肉瘤(ES)/原始神经外胚层肿瘤(PNET)结果的影响。结果表明，整个队列的5年局部控制(LC)、无病生存期(DFS)和总体生存期(OS)分别为62.4%、41.3%和51.9%。与标准剂量放疗相比，逐步剂量放疗的5年LC明显更好(76.4%对49.4%;P=0.02)。5年时DFS和OS的差异(EDRT与SDRT)没有达到统计学显著性。

兰州大学团队^[12]通过meta分析评估碳离子放疗治疗骨肉瘤的有效性和安全性。共纳入12项研究，共有526例患有脊索瘤，255例患有软骨肉瘤，112例患有骨肉瘤。在这些研究中，1、2、3、4、5和10年的局部控制率分别为98.5%、85.8%、86%、91.1%、74.3%和64.7%。在这些研究中，1、2、3、4、5和10年的总生存率为99.9%、89.6%、85%、92.4%、72.7%和72.1%。结果表明，碳离子放疗对于手术不完全后不可切除或残留的恶性骨肿瘤的治疗是有较大希望的。

五、靶向治疗

Pooja Hingorani等人^[13]通过一项针对手术后完全缓解的复发性肺骨肉瘤患者的单臂2期临床研究，其结果表明地努妥昔单抗(dinutuximab)联合GM-CSF并未显着改善复发性骨肉瘤的疾病控制率(DCR)。

Steven Attia等人^[14]通过一项随机对照试验公布了瑞戈非尼在晚期尤文肉瘤中的单臂II期试验结果，中位无进展生存期(PFS)为14.8周;应用瑞戈非尼8周时的PFR为63%(95% CI 46-81%)，中位OS为53周。

上海交通大学第六人民医院^[15]的随机对照试验表明安罗替尼作为复发性或转移性原发性恶性骨肿瘤的二线或后线治疗具有令人鼓舞的抗肿瘤活性，且不良事件可控，这为复发性及转移性原发性恶性骨肿瘤的治疗提供了新的选择。

Hiroshi Urakawa等人^[16]发表的随机对照研究证实术前应用地舒单抗治疗骨巨细胞瘤不会改善其术后无复发生存率。术前未使用地舒单抗及术前使用地舒单抗的1年无复发生存率分别为90.0%和100%，在随访2年时分别60.0%和62.5%。

北京大学第三医院团队^[17]通过回顾性研究分析经地舒单抗治疗后脊柱巨细胞瘤(GCT)患者的放射学和临床变化，结果显示91.7%的患者观察到边缘骨化和/或骨形成。GCT的中位最大直径从52.5减少到48.2mm，肿瘤占椎管面积的平均比例从36.8%减少到18.5%。研究表明地舒单抗可以缓解疼痛，改善神经功能，提高脊柱GCT患者的生活质量。

Sung Hyun Noh等人^[18]的meta分析纳入了16项研究，分析地舒单抗的效果及脊柱骨巨细胞瘤复发的危险因素。脊柱GCT复发的总发生率为29%。Campanacci III级肿瘤的复发率高于I级和II级。整块切除、放疗和次全切除期间地舒单抗的使用是减少复发的重要因素。

六、免疫治疗

Neeta Somaiah等人^[19]通过随机对照实验证明度伐利尤单抗(Durvalumab)联合替西木单抗(tremelimumab)是晚期或转移性骨肉瘤的积极治疗方案，中位随访37·2个月，12周无进展生存率为49%。其报告了21起3-4级治疗相关不良事件，其中最常见的是脂肪酶升高、结肠炎和肺炎。

Davis KL等人^[20]通过随机对照实验评估了纳武利尤单抗(3mg/kg) 联合伊匹木单抗(1mg/kg)的RP2D在患有实体瘤的儿童和年轻人中耐受性良好，并显示出一定的临床活性。ipilimumab(3mg/kg)加nivolumab(1mg/kg) 的剂量增加与毒性增加相关，但无临床获益。

Georgina V Long等人^[21]通过多中心随机对照试验发表文章《Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy in resected stage IIB or IIC melanoma (KEYNOTE-716):distant metastasis-free survival results of a multicentre,double-blind, randomised,phase 3 trial》，比较了帕博利珠单抗相较于安慰剂显著改善IIB or IIC期黑色素瘤无远处转移生存期，并且复发风险持续降低。

C Robert等人^[22]通过随机对照试验发表文章《Biomarkers of treatment benefit with atezolizumab plus vemurafenib plus cobimetinib in BRAF V600 mutation-positive melanoma》联合阿替利珠单抗、维莫非尼以及考比替尼无进展生存期(PFS)显着改善BRAF V600突变阳性黑色素瘤的无进展生存期。

七、困境与问题

近年来，我国骨与软组织肉瘤的整体治疗水平已有了明显提升，多项治疗技术已达到国际先进水平，我国学者也在逐步奠定中国在国际骨与软组织肉瘤治疗领域的学术地位。但是，与国际一流的骨与软组织肿瘤中心相比，仍然存在明显不足，在病因研究、系统诊疗、规范治疗和多学 科合作诊治等方面还存在差距。

骨与软组织肿瘤的发病原因和发病机制至今尚未被完全阐明，细胞遗传学的相关研究表明，骨与软组织肿瘤细胞的染色体多发生突变，但是其突变模式以及部位多不固定。针对骨与软组织肉瘤预后不佳的问题，有研究者开始关注其基因分子水平的变化，尝试通过基因测序、化疗药物筛选等个体化诊疗手段来提高高危肉瘤患者治疗效果^{[24, 25]}，但上述研究在国内尚属起步阶段，目前还没有充分的证据说明患者是获益的。

近30年来，骨肉瘤患者的生存率一直未能得到明显提升。目前，我国主要的骨肿瘤中心虽然在一线化疗药物的选择上趋于一致，但其用法用量以及所使用的疗程都存在较大的差异，没有形成统一的标准，这种单中心的经验化临床治疗干扰了化疗效果的整体评价。

此外，还有一些治疗方法正处于研究阶段，比如基因治疗、干细胞治疗和光动力治疗等。然而，在国内上述辅助治疗方法多以单中心临床试验为主，主要针对的是常规治疗效果不理想、已有复发或转移以及特殊部位难以手术切除的患者。这种患者治疗上的特殊性及辅助方法 的多样化影响了不同辅助治疗效果的同质性评价。

八、展望

在骨与软组织肿瘤领域，应积极开展创新技术和方法的临床转化研究，力争开展多中心随机对照研究。与此同时，可借助基因组学等方法对骨与软组织肉瘤发病机制进行深入研究，促进治疗标准化、规范化及个体化。综合运用化疗、放疗、手术、靶向和免疫治疗等各种治疗技术，使骨与软组织肉瘤患者从中获益。

参考文献：

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作者简介

刘巍峰

北京积水潭医院(国家骨科医学中心)骨肿瘤科行政副主任(主持)、党支部书记，主任医师，北京大学副教授，医学博士，研究生导师。

主要学术任职：国际保肢协会(ISOLS)会员；中华医学会骨科学分会青委会骨肿瘤学组副组长；中国医师协会骨科医师分会青委会骨肿瘤学组委员；CACA肉瘤专业委员会基础研究及转化学组副组长；CACA骨肿瘤与骨转移癌专委会青年学组副组长；CACA肉瘤专业委员会委员&脊柱学组委员；CACA骨肿瘤与骨转移瘤专委会药物与精准治疗学组委员；CSCO肉瘤专家委员会委员；CSCO黑色素瘤专家委员会常务委员&青委会副主委。

主持并参与北京市自然科学基金、北京市医管中心科研培育计划、北京市科委科技计划项目、首都医学发展科研基金、国家自然科学基金、科技部国家重点研发计划、北京市临床肿瘤学研究基金、北京积水潭医院“学科骨干”计划专项资助等。发表论文100篇，其中第一或通讯作者36篇；参与专著编写出版11部，参与全国指南编写出版5部；发明专利1项，实用新型专利5项。