骨质疏松导致的脆性骨折日益成为全球性健康问题，对患者生活质量和寿命构成严重威胁。骨科大夫作为防治脆性骨折的中坚力量，需高度关注“迫在眉睫”的骨折风险。本文将深入探讨脆性骨折后的再骨折风险，解析骨折部位与风险的关系，并介绍有效的短期风险预测方法。通过本文，骨科大夫将更全面地理解骨折风险，为制定精准治疗策略、保障患者健康提供有力支持。

一、背景

骨质疏松导致的脆性骨折很常见，据统计估算，早在2000年时，全世界就有超过900多万的脆性骨折患者，仅在欧洲每年就达350万，一项瑞典马尔默的病例研究发现，50岁的女性在其一生中发生髋部脆性骨折的概率为23%，发生体脆性骨折的概率为15%。随着人口老龄化的进展，脆性骨折的发生率将持续增加，到2025年欧洲的数量估计会增加28%。

脆性骨折会导致活动能力、功能水平和生活质量显著下降，从而给患者带来巨大的负担56众所周知，骨折会导致患者寿命缩短，尤其是髋部和脊椎的骨折。一些轻微骨折，如前臂骨折等，虽不能证实其对死亡率有直接影响，但或多或少还是会增加死亡的风险。有研究显示脆性骨折的发病率增势比其他因单纯衰老引发的疾病更为显著。因此，对脆性骨折易感因素的研究可以使治疗策略集中于高危人群中，更加有效地减少骨折带来的危害。

脆性骨折的原因有很多，其中，既往脆性骨折史是一项主要的危险因素。随着时间的推移，引发脆性骨折的风险因素也会发生变化距离上次脆性骨折发生的间隔时间是一个重要因素（图1）。“迫在眉睫”的骨折风险这一概念是指在脆性骨折发生后的12～24个月内发生骨折的风险显著增加，近几年这个概念越来越受重视并呼吁将其纳入标准的临床实践。

图1 骨折后再骨折的时间依赖性指数

实线代表每10万人风险；虚线代表95%置信区间；点线代表人群中第一列严重骨质疏松性骨折的风险

二、“迫在眉睫”的骨折风险

既往脆性骨折史是发生再次骨折的最大风险。研究表明，只要发生过脆性骨折（无论在任何部位），其未来发生再次骨折的风险大约是未骨折人群的2倍。Johnell等报道称，腕部、髋部、肱骨近端或踝部发生脆性骨折的患者。未来再次骨折的风险将提高4倍，而椎体骨折的患者将在未来3年内发生新的椎体骨折，且大部分出现在第一年内，其他研究显示，椎体骨折患者未来再发椎体骨折的风险提高了5倍，而髋部及其他非椎体部位骨折的风险也将提高2倍，腕部骨折患者未来发生髋部骨折的风险也提升2倍，再次骨折将在初次骨折后迅速发生，尤其是在第一年内。

在一项大型社区人群调查研究中发现，初次骨折后的2年内，女性和男性发生再骨折的比率分别有41%和52%。初次骨折后的再次骨折将很快发生，一项对4140名50-90岁绝经后女性人群的研究证明了这一点，22%的人仅有一次骨折，26%的人有再发骨折，23%地再发骨折发生在1年内（54%在5年内）。因此，再骨折的相对风险指数不是一成不变的：骨折后第一年最高为5.3，随后逐渐下降，2～5年为2.86～10年为1.4。再骨折的1年绝对风险为6.1%。对时间依赖效应的详细分析表明，女性患者中近期发生过骨折的与5年内未骨折者相比，再次骨折的风险要高出65%。这一结果在18872人的大型人群队列研究中也得到了证实：发生严重脆性骨折后的一年，再次骨折的风险是整体人群的2.7（2.4～3.0）倍。因此，对初次骨折的患者优先进行评估并开始治疗是很有必要的，可以避免再次骨折的发生。与传统观念相反，这部分患者可以从中获得更多的收益。

因此，应向所有50岁以上发生过脆性骨折的人群，提出避免再次骨折的倡议，因为这些骨折可能都是最终导致髋部骨折前的一环（一个骨折导致另一个骨折，形成了一连串骨折）。发生脆性骨折后应当引起重视，要进行包括骨密度测定、骨折风险评估等评测，并开始治疗（没有用药禁忌时）。有最高证据水平的研究表明，骨质疏松症是可以治疗的，可以降低未来发生骨折的风险。约有50%的髋部骨折病例是发生在有骨折史的绝经后女性人群中的（占人群的16%）。因此，二级预防可以为大约一半的髋部骨折患者提供早期预防的机会。

三、确定骨折的长期风险的难点

由于死亡的干扰，再骨折等事件长期发生风险的评估变得困难。分析时间与事件结果的相关

性，最广泛使用的是Kaplan-Meier方法，此方法设计之初是用于分析时间与单个事件的相关性，因此发生任何其他事件（如死亡），就可能会对所研究事件（如再骨折）的结果产生影响，如果其他事件与研究事件的关联性不强（如失访），则问题不大，相反，如果与研究事件相关，特别是密切相关时，则可能会对分析结果的准确性产生较大影响，骨折后的情况正是如此，因为骨折后会使再骨折发生率和相关死亡率都增加，而再骨折本身也会增加死亡率。此外，如患者死亡则不可能再发生骨折了。

竞争风险模型的使用克服了Kaplan-Meier方法的缺点，在该模型中，这两种结果都被视为独立的时间相关性事件，并且对依赖关系不做任何的假设。竞争风险或累积发生率竞争风险（CICR）分析原先主要用于癌症相关的研究，现在在其他医学领域也有了广泛的应用。

为了呈现骨折后所有相关事件结果的真实图景，描述这些事件结果单独发生率最准确方法是使用竞争风险模型。在这样的设计中，所有的独立事件都被建模，而排除标准只涉及那些因入组或失访而影响随访时间的人群。重要的是，此时的竞争风险分析应该包括骨折后所有可能的事件结果、如再骨折、死亡和再骨折后的死亡等、较为简单的竞争风险模型，将再骨折本身视为终点事件，不再追踪其结果，会使总体死亡率降低。

出于多种原因，从临床角度来看，了解再骨折、骨折后死亡率及再骨折后死亡率的真实风险因素是很重要的。

第一，众所周知，至少对于那些患有骨质疏松症和骨量减少的人来说，高达50%地再骨折是可以通过治疗来预防的；

第二，越来越多的证据表明，过早的死亡与骨折有关；

第三，最近有证据表明，治疗可以降低骨折后的死亡风险。因此，准确报告所有骨折的相关结果是必不可少的。

四、“迫在眉睫”的风险与骨折的部位

中央与外周部位骨折

骨折的好发部位随着年龄的增长而变化，原因包括跌倒倾向、跌倒机制的变化，以及不同年龄阶段骨皮质和骨松质骨丢失的不同。在脆性骨折后的临床评估中，骨折部位为未来再次骨折的风险评估提供了重要的信息。一般来说，脆性骨折会使随后发生骨折的风险增加一倍，髋部骨折会使再次发生髋部骨折的风险增加2倍而椎体骨折会使随后发生椎体骨折的风险增加4～7倍。在发生严重骨质疏松性骨折（椎体、髋部、前臂远端、肱骨近端）后的第一年，短期内再发骨折的风险最高，而高龄患者表现得更为明显。

各部位骨折发生率和再骨折风险的差异可归因于其骨皮质和骨松质的骨量及分布的不同。早期数据显示，含骨松质比例较高的中央部位（椎骨、髋部、肱骨近端和骨盆）骨折患者，似乎比含骨皮质比例较高的外周部位（前臂、踝部及其他）骨折的患者年龄更大，同时在骨密度（BMD）、骨小梁评分（TBS）和脊柱骨折评估（VFA）方面表现出更多的病理特征。这种中央与外周部位的骨折分类与现有的将骨折分为中轴骨折（脊柱、胸部和骨盆）与四肢骨折（上肢和下肢），髋部或脊椎与非髋部/非脊椎骨折的方式不同，在中心和外周型骨折之间观察到的这种差异可能具有重要意义，因为它可以帮助在标准护理模式下将短期内再发骨折风险更高的患者群体优先识别出来。

近年来，中央和外周型骨折之间的差异以及发生骨质疏松性骨折的部位是否可以为骨折后的风险评估提供更多的信息，引起了相关研究人员的关注，最近在一项对超过50岁有脆性骨折史的495名女性和119名男性患者进行的横向研究显示：中央和中轴部位骨折患者的骨密度和骨小梁评分（TBS）均低于外周和四肢部位骨折的患者，椎体骨折的发生率也更高。在对性别、年龄、BMI和股骨颈骨密度等因素进行调整后差异依然显著，这支持了内在的骨骼特性与骨折部位是有关联的观点。

对这类骨折患者相似之处的临床观察支持将脆性骨折分为中央型和外周型骨折，这也与骨小梁和骨皮质在这些部位的相对比例一致，除了肱骨近端骨折之外，中央骨折组还包括中轴骨折和髋骨/椎骨骨折，外周骨折组主要包括前臂和踝部骨折，还有四肢的其他骨折如肱骨和股骨从干到远端的骨折，与外周型骨折患者相比，中央型骨折患者表现出较低的骨密度（包括股骨颈）、较低的骨小梁评分（TBS）和较高的椎体骨折发生率，所有这些都与骨折风险增加相关。解剖学上，中轴及四肢近端的骨骼中含有很大比例的骨松质，在多数区域超过了50%。中央型骨折患者的股骨颈骨密度也低于外周型患者，股骨颈骨密度可以被认为是骨皮质强度的替代指标，因为该部位骨骼中75%是骨皮质。与外周型骨折患者相比，中央型骨折患者的骨松质和骨皮质的强度都有所降低。正如早期著作《特罗姆研究》（theronsstudy）所显示的那样，骨皮质结构与骨折倾向密切相关。股骨近端皮质变薄、孔隙度变大，增加了骨折的风险。另一项用CT评估女性前臂远端骨骼的研究也发现骨皮质和骨小梁共同退化加重了骨折的倾向。这些研究的结果显示，当骨小梁密度退化时，皮质孔隙度与骨折有关（OR=2.3，95%CI 1.3%~4.05，P=0.004），而骨小梁不存在退化时则不相关（OR=0.96，95%CI 0.50~1.86，P=0.91）。同样，当皮质孔隙度过大时骨小梁密度与骨折相关（OR=3.35，95%CI 1.85~6.07，P<0.0001），而皮质孔隙度正常时则不相关（OR=1.60，95%CI 0.78～3.28，P=0.2）。因此，最好通过同时测量骨皮质和骨小梁的退化来评估骨脆性程度，同时测量骨皮质和骨小梁的退化指标，比单一的皮质孔隙度、骨小梁密度或骨密度的绝对值更有利于预测女性骨折的风险。

五、预测“迫在眉睫”的骨折风险

了解增加短期骨折可能性的因素，对于识别易发骨折的高危人群非常重要，为了预防骨质疏松及骨折，这些因素需要迅速评估并治疗。此外，在老年绝经后女性和最近骨折的女性中，明确短期内易发骨折的危险因素，要比找到那些对长期预后有重要作用，但短期预测准确性较差的危险因素，具有更重要的临床意义。

尽管美国国家骨质疏松症基金会（NOF）和世界卫生组织（WHO）都认可FRAX，但它仍有些限制：

（1）某些项目的一般特性（如骨折史中没有考虑到骨折的时间或数量）；

（2）未纳入跌倒信息；

（3）验证研究中的曲线下面积（AUC）相对较低（只有约60%为主要骨质疏松相关的骨折；

（4）仅适用于未接受骨质疏松症治疗的人群。

FRAX中一些项目的重要性也值得商榷。例如，一研究显示，以AUC衡量的FRAX与仅基于骨密度和年龄的简单模型相比，其预测准确性没有显著。最后，10年的骨折风险并不能作为短期骨折风险的指标，因为随着年龄的增长骨折的发病率也是增加的，所以，这10年中第1年的骨折风险肯定是低于第10年的。此外，有骨折史的患者在骨折发生后不久（即1～2年内），再骨折的相对风险最高，此后下降。将这些高危患者从未得到充分治疗的人群中识别出来，可以及时进行补充治疗。

对于患有骨质疏松症的老年女性来说，短期风险预测比10年风险更重要，特别是在决定使用新的、价格高的骨合成代谢药物的情况下。此外，在预测老年女性骨松患者短期骨折风险与一般绝经后人群的长期骨折风险时，年龄、骨密度和其他危险因素的重要性也是不同的。为了在老年骨质疏松或骨量减少的女性中，识别出易骨折的高危人群，了解可能导致1～2年内发生骨折的危险因素是至关重要的。

最近的几项依据保险索赔数据库和临床资料对短期骨折风险因素的研究中报道了一些相似的因素。用20%的美国国家老年人医保数据库和Truven商业及医疗保险索赔数据库对1～2年内骨折风险因素的两项研究中，发现了几个重要的因素，包括高龄、其他成年后骨折史、近期跌倒史、健康状况较差、骨质疏松症、患有易发跌倒的疾病（阿尔茨海默病、中枢神经系统疾病），以及因认知障碍、身体功能和运动技能较差而需使用药物和设备（轮椅、助行器、拐杖、麻醉药、中枢镇静抗胆碱能药和镇静催眠药）。其他的观察队列研究（骨质疏松性骨折研究、加拿大多中心骨质疏松研究、Kaiser、瑞典注册数据研究）也有类似的发现：高龄、骨密度T值、既往骨折史、跌倒、与跌倒相关的危险因素（合并症、药物）是主要的预测因素。这些结果表明许多用于骨折长期（5～10年）风险预测的工具是有效的，但跌倒和与跌倒相关的因素（疾病、药物）也相当重要。目前，只有像QFracture这样的工具才能捕捉到这些重要的风险因素，而FRAX和其他工具则不行。以往的研究报告称，跌倒至少占骨折风险的30%考虑到这些因素的一致性和显著性，评估工具在评估跨数据源和不同类型患者短期内骨折风险时，结果应该是相对准确的。短期内（1～2年）骨折风险是一个重要的时间框架，可以激发更多患者关注于那些旨在预防骨折的治疗方法[74]，可是目前研究的相对较少。

骨密度与骨折风险之间有很强的负相关性，骨密度每下降一个标准差、骨折风险就增加2～3倍。然而，在骨密度水平相同时，骨折风险随着年龄的增长而增加，这表明除了骨密度外，还存在与骨折风险独立相关的其他因素。尽管许多因素与骨骼（骨转换、骨小梁结构等）直接相关，但非骨骼相关因素也可能发挥了重要的作用，因为它们增加了跌倒的风险，而跌倒是绝大多数脆性骨折的诱发因素[73]。

尽管关于跌倒发生的数据范围有限，它仍是发生短期内骨折风险的主要预测因素之一。2016年，一项使用美国保险索赔数据库的短期骨折风险病例对照研究显示，跌倒、健康状况不佳、存在特定合并症、使用精神活性药物、活动障碍的老年人存在更高的短期内骨折风险。2017年的一项对女性骨质疏松性骨折研究（SOF）的队列也发现，既往跌倒及骨折、行走障碍、帕金森病、吸烟和脑卒中是预测因素。索赔数据库研究调查了药物类别（不是特定药物），在包括抗抑郁药在内的各种药物中均有类似的发现。将骨折风险归因于处方药物也可能存在误差，因为很难区分是疾病本身还是用于治疗的药物与风险相关。跌倒和其他变量（表1）最能预测一年内的短期骨折风险。因此，了解这些增加短期骨折风险的因素对于识别存在“迫在眉睫”的骨折风险的患者非常重要，这部分患者更需要及时评估和治疗骨质疏松症。