龙安华　张立海　李鸿达　张善宝　唐佩福

【摘要】　目的　比较利伐沙班、低分子肝素预防老年髋部骨折患者深静脉血栓（DVT）的疗效和安全性。方法　回顾性分析中国人民解放军总医院骨科2010年1月-2012年12月收治的702例老年髋部骨折患者的临床资料，按DVT预防方式分为利伐沙班组（155例）和低分子肝素组（547例），比较两组患者术后1个月内血栓、出血事件发生率。结果　在术后1个月随访期间，利伐沙班组的总DVT发生率为3.2％（5/155），显著低于低分子肝素组的8.8%（48/547，P<0.05）。利伐沙班和低分子肝素组的总出血事件发生率分别为4.5%（7/155）、4.8%（26/547），两组间差异无统计学意义（P>0.05）；利伐沙班组的术中出血量显著高于低分子肝素组（P<0.01），但两组间术后引流量和输血量的差异均无统计学意义（P值均>0.05）。结论　与低分子肝素相比，利伐沙班应用于老年髋部骨折患者，在降低DVT发生率的同时不增加出血风险，可用于老年髋部骨折围术期DVT预防。

【关键词】　深静脉血栓；血栓预防；利伐沙班；低分子肝素；大出血事件

创伤患者发生静脉血栓栓塞症（VTE）的风险极高，静脉造影检查结果显示，在未接受预防性抗凝治疗的创伤患者中，VTE发生率高达58%。国内外权威指南建议，血栓高风险的创伤患者应常规行血栓预防，药物预防是目前预防VTE最有效的方式。利伐沙班是一种高选择性、直接抑制抗凝血因子Xa的新型口服抗凝药，无需常规监测凝血功能状态，老年患者也无需调整剂量。利伐沙班应用于行髋膝关节置换术患者的安全性和有效性已达成共识并已形成指南，但有关其在老年髋部骨折患者围术期应用的安全性和疗效尚缺乏大规模的临床试验。本研究旨在比较利伐沙班与低分子肝素在老年髋部骨折患者中预防深静脉血栓（DVT）的疗效和安全性。

１　对象与方法

1.1 研究对象　本研究为回顾性队列研究。2012年1月-2012年12月中国人民解放军总医院创伤骨科共收治老年髋部骨折患者849例。排除标准：年龄<50岁，未行手术治疗，因有抗凝禁忌证而未应用药物预防血栓，多发伤和开放伤。共入选702例患者，男262例（37.3%），女440例（62.7%），年龄50～109岁，平均年龄为（75.8±10.3）岁。患者入院后常规行血常规、血生化和血管彩色多普勒超声检查。术后每隔2d复查各项生化检测指标。若患者出现下肢肿胀、局部触痛等症状，临床怀疑下肢DVT，则复查下肢血管彩色多普勒超声或行血管造影检查。若患者出现胸痛、呼吸困难等症状，临床怀疑肺栓塞（PE），则行肺通气－灌注扫描或肺螺旋CT检查。

患者入院后按照其发生VTE的风险由临床医师根据中国骨科大手术VTE预防指南给予相应预防措施，包括物理预防和药物预防。物理预防措施包括抗血栓带、双下肢弹力袜、持续被动运动。对无物理预防禁忌（充血性心力衰竭、肺水肿或严重下肢水肿、血栓性静脉炎、严重下肢畸形或皮肤损害等）的患者均给予至少1项物理预防措施。155例患者口服利伐沙班10mg/次，1次/d，入选利伐沙班组。547例患者皮下注射低分子肝素0.2～0.4mL/次，1次/d，入选低分子肝素组。两组患者均抗凝治疗至术后35d，并在术后1个月复查下肢静脉彩色多普勒超声。

所有患者的基本信息、病史记录从医院电子病历系统查阅，患者在住院期间和随访期间的实验室检查结果从电子化数据库查询，所有数据均由2名研究人员独立收集并录入患者数据库。术后1个月常规复查下肢静脉彩色多普勒超声，依据患者的临床表现决定是否行肺通气-灌注扫描或肺螺旋CT检查。

1.2评价指标　有效性评价：术后1个月内VTE发生率，VTE包括DVT和PE，DVT又分为近端DVT（腘窝静脉以上血栓）和远端DVT。安全性评价：从用药至停药2d内的大出血、小出血事件发生率，输血量≥3U 的患者构成比。大出血事件定义：致命性出血，特殊部位出血（如腹膜后出血、颅内出血和脊髓出血等），出血导致再次手术，手术以外部位明显出血致血红蛋白降低≥20g/L或输全血/红细胞量≥2U。小出血事件定义：切口血肿、消化道出血和其他不属于大出血需临床处置的出血事件。

1.3统计学处理　应用SPSS13.0统计学软件。正态分布的计量资料以ｘ－±ｓ表示，组间比较采用独立样本ｔ检验；不符合正态分布的计量资料以中位数（M）、第25百分位数（P25）和第75百分位数（P75）表示，组间比较采用Wilcoｘon秩和检验。计数资料以百分率（%）表示，组间比较采用x²检验。二分类资料使用Logistic回归分析，多因素分析采用个变量逐步向前最大似然比方法，使用95%CI和OR值描述危险比。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1　一般资料　利伐沙班组与低分子肝素组间年龄、性别构成、美国麻醉医师学会（ASA）分级构成的差异均无统计学意义（P值均>0.05）。利伐沙班组中股骨颈骨折、行神经阻滞、行关节置换术的构成比均显著高于低分子肝素组（P值分别<0.01、0.05）。利伐沙班组的抗凝时间显著长于低分子肝素组（P<0.01），但两组患者的抗凝时间均短于美国胸科医师协会最新版抗血栓栓塞指南。见表1。

2.2 安全性和疗效　在术后1个月随访期间，两组患者均无PE发生；利伐沙班组中总DVT、远端DVT发生率均显著低于低分子肝素组（P值均<0.05），两组间近端DVT发生率的差异无统计学意义（P>0.05）。两组间总出血事件发生率的差异无统计学意义（P>0.05）。利伐沙班组有3例患者发生大出血事件（1例出血致血红蛋白降低>20g/L，2例因出血需输血≥2U）；低分子肝素组有11例患者发生大出血事件（4例因出血致血红蛋白降低>20g/L，7例因出血需输血≥2U）。利伐沙班组有4例患者发生小出血事件（3例为术后切口血肿，1例为上消化道出血）；低分子肝素组有15例患者发生小出血事件（11例为术后切口血肿，4例为上消化道出血）。两组间大出血事件和小出血事件发生率的差异均无统计学意义（P值均>0.05）。利伐沙班组术中出血量显著大于低分子肝素组（P<0.01），但两组间术后总引流量、总输血量、住院时间、围术期输血量≥3U的构成比的差异均无统计学意义（P值均>0.05）。见表2。

2.3 多因素回归分析　围术期应用利伐沙班可显著降低VTE发生率（OR=0.407，95%CI为0.154～0.874，P=0.039），是影响VTE发生的独立因素；而年龄、性别、VTE病史、骨折类型、ASA分级、麻醉和手术方式的选择不影响术后VTE的发生率（P值均>0.05）。见表3。

3 讨 论

本研究结果显示，利伐沙班可有效预防老年髋部骨折患者的DVT发生，同时安全性与低分子肝素相当。利伐沙班通过抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。利伐沙班并不抑制凝血酶（活化因子Ⅱ），也未证明其对于血小板有影响。3项Ⅲ期临床试验评价了口服利伐沙班10mg/d的安全性和有效性，其研究对象为行下肢骨科大手术（全髋关节置换术或全膝关节置换术）的患者4571例，均接受了最长39d的利伐沙班治疗，640例（14.0%）患者发生不良反应， 151例（13.3%）、46例（1.0%）患者分别发生出血和贫血。ACCP9指出，利伐沙班已成为髋、膝关节置换术后预防VTE的推荐用药。但目前尚无足够证据证实利伐沙班在老年髋部骨折患者中应用的疗效和安全性，国内外相关研究较少。王月等的研究结果显示，利伐沙班有较好的预防血栓效果，但该研究的样本量较少，且未对围术期出血、输血情况进行详细对比。本研究总结了大样本老年髋部骨折患者应用利伐沙班预防DVT的临床经验，所有下肢骨折患者围术期应用利伐沙班预防血栓均安全、有效。在随访期内702例患者中共53例（7.5%）发生DVT，其中16例（30.2%）为近端DVT，37例（69.8%）为远端DVT。利伐沙班组的总DVT、远端DVT发生率均显著低于低分子肝素组，但两组间近端DVT发生率的差异无统计学意义。尽管一般认为远端DVT发生ＰＥ的风险明显低于近端DVT，减少远端DVT发生对于患者的获益目前尚存争论，但是在不增加出血风险的情况下减少下肢远端DVT仍然有着重要的临床意义。多因素回归分析结果也显示，利伐沙班显著降低VTE发生率（OR=0.407，95%CI为0.154～0.874，P=0.039）。利伐沙班组中3例、低分子肝素组中11例患者发生大出血事件，然而两组患者均未发生致命性大出血，所有患者经输血治疗康复出院。尽管利伐沙班组的术中出血量显著高于低分子肝素组，但未增加术后输血量，因此不应该成为影响临床医师选择合适抗凝药物预防DVT的障碍。

由于本研究为回顾性研究，并未对临床治疗中的任何过程进行干预。相比于利伐沙班，低分子肝素的使用在临床上更为常见。本研究结果显示，利伐沙班能较好地预防DVT，且其为口服用药，可明显提高患者出院后的依从性，进而保证适合的预防血栓疗程，为患者术后康复保驾护航。利伐沙班出院后的依从性更好，平均用药时间较低分子肝素长，但仍低于指南要求疗程。必须行进一步的前瞻性研究，尤其是出院后长期抗凝的疗效和依从性研究，为将来创伤患者预防DVT提供更高级别的临床证据支持。