武汉协和医院杨操教授团队研究成果荣登《Journal of Clinical Investigation》

2024-04-26 文章来源:武汉协和医院杨操教授团队 点击量:204   我要说

腰痛是一种临床常见症状,以腰部一侧或两侧疼痛为主,常可放射到腿部。目前全球腰痛患病人数已超过6亿,它已成为世界健康寿命损失的主要原因。大约40%的腰痛病例可归因于椎间盘退变,目前尚缺乏阻止甚至逆转其退变的有效方法,因此深入探索椎间盘退变的关键调控机制,具有重要的临床意义和社会价值。

近日,华中科技大学同济医学院附属协和医院骨科杨操教授团队于《Journal of Clinical Investigation》发表了题为“Disassembly of the TRIM56-ATR complex promotes cytoDNA/cGAS/STING axis-dependent intervertebral disc inflammatory degeneration”的论文。该研究揭示了髓核细胞衰老是介导椎间盘退变的重要病理过程,鉴定了衰老髓核细胞炎性表型转变的关键调控分子,并基于髓核细胞内源性分子紊乱的退变机制,设计了靶向性工程化细胞外囊泡干预策略。


该研究团队整合临床标本、细胞实验及动物模型,通过多组学测序技术发现,髓核细胞基因组DNA损伤及衰老表型转变是启动椎间盘退变的重要病理过程。胞浆内损伤性核基因组DNACytosolic DNAcytoDNA)作为衰老髓核细胞内源性炎性信使,其过度积累激活cGAS-STING并触发p65启动炎性转录重塑,维持衰老髓核细胞的炎性表型。ATRAtaxia-telangiectasia-mutated and Rad3-related protein是调节基因组稳态的关键蛋白,ATR的缺乏破坏基因组完整性通过cytoDNA-cGAS-STING轴依赖途径促进髓核细胞的炎性衰老。利用蛋白质组学技术研究团队鉴定出E3泛素接酶TRIM56是调控ATR的潜在伴侣分子;TRIM56的胞质转位隔绝了TRIM56ATR的空间物理接触,限制了TRIM56-ATR复合物的组装,干扰了TRIM56ATR稳定性的调控效应

与此同时,伴随着USP5TRIM25酶活性的释放,ATRK63型泛素化修饰转变为K48型泛素化修饰,促进泛素蛋白酶体依赖的ATR蛋白水解,最终导致髓核细胞衰老和椎间盘退变基于“ATR匮乏引发的一系列分子紊乱,研究团队设计了靶向性工程化细胞外囊泡,以弥补衰老髓核细胞内ATR缺乏,可显著减轻大鼠椎间盘退变模型中髓核细胞的衰老,及延缓损伤所致的大鼠尾椎间盘的退变进程


研究揭示了髓核细胞衰老是参与椎间盘退变的重要病理过程,阐明了ATR的泛素化修饰cGAS-STING介导的cytoDNA感知在椎间盘退变进展中的关键机制,为缓解椎间盘退变提供了新的靶点和潜在治疗方法。相关研究成果得到了国家自然科学基金委的资助成果展示,并被《Nature Reviews Rheumatology》进行“Research Highlight”,评价“Targeting NP cell senescence in IVDD”为改善椎间盘退变的预后提供了潜在的治疗靶点。


华中科技大学同济医学院附属协和医院骨科杨操教授、赵康成博士及王琨博士为本文共同通讯作者,华中科技大学同济医学院附属协和医院骨科张伟锋博士、李高才博士及周星宇博士为本文共同第一作者。研究成果得到了国家自然科学基金项目(批准号:82002366821300728207250581902259)等课题项目的资助。

作者简介


杨操

二级教授,主任医师,博士生导师,华中科技大学同济医学院附属协和医院骨科主任兼脊柱外科主任,美国哈佛大学博士后,美国斯坦福大学访问助理教授。国家重点研发计划首席科学家,国家自然科学基金重点项目负责人,教育部新世纪优秀人才,湖北省有突出贡献的中青年专家。

担任中国医师协会神经修复专业委员会常委,中国骨科菁英会脊柱专业当值主席SICOT中国部脊柱外科专业委员会副主任委员,中国医促会脊柱侧研究分会副主任委员,中国健康促进基金会脊柱畸形专项基金专家委员会副主任委员,中国研究型医院学会脊柱外科专业委员会脊柱畸形学组副组长。

杨操主任在脊柱外科领域有较深造诣,带领的协和骨科医院脊柱外科团队近年来在脊柱畸形、颈椎外科、脊柱肿瘤以及脊柱微创领域开展了卓有成效的工作,尤其在脊柱畸形领域,开展的复杂严重的脊柱畸形的矫治处于国际先进水平。杨操主任近年来带领团队在椎间盘退变机制及再生修复、干细胞、骨修复材料等领域开展了大量的研究工作,主持国家重点研发计划项目1项,主持国家自然科学基金项目6项,其中重点项目1项。以通讯作者在Nature CommunicationsMaterials TodayAdvanced MaterialsJournal of Clinical InvestigationScience AdvancesACS Nano等国际顶级期刊发表SCI论文100余篇,授权专利30余项。以第一完成人获得教育部科技进步二等奖1项。

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